2.INVEGA的特性和獲益
① INVEGA（帕利哌酮）控釋片劑是一種每日服用一次的抗精神病藥，適宜于治療精神分裂癥
② INVEGA是一種專門設(shè)計(jì)的藥物，結(jié)合了維思通（利培酮）的活性代謝產(chǎn)物和創(chuàng)新的OROS?控釋技術(shù)
③ 用PANSS來評估，與安慰劑相比，各個(gè)劑量組INVEGA均能顯著減輕精神分裂癥癥的癥狀
④ 與安慰劑相比，INVEGA能顯著改善急性精神分裂癥患者的個(gè)人和社會功能
⑤ 研究證明INVEGA治療精神分裂癥是安全的耐受的
⑥ INVEGA的推薦劑量是6mg，每日一次
⑦ 臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示INVEGA的有效治療劑量可以根據(jù)臨床需要進(jìn)行強(qiáng)調(diào)，起始劑量不需要滴定
⑧ INVEGA不會與其他經(jīng)細(xì)胞色素P-450(CYP)同工酶代謝的藥物引起具有臨床意義的藥物相互作用，INVEGA也不會抑制經(jīng)這些代謝通路代謝的藥物的清除率，不會引起具有臨床意義的反應(yīng)
3. 精神分裂癥概述
4. 精神分裂癥目前的治療手段和治療中面臨的挑戰(zhàn)
5. INVEGA（帕利哌酮）控釋片劑
INVEGA是專門設(shè)計(jì)的藥物，結(jié)合了維思通?（RISPERDAL?，利培酮）的活性代謝產(chǎn)物和獨(dú)創(chuàng)的OROS?滲透性口服藥物控釋系統(tǒng)
5.1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性
帕利哌酮 是INVEGA控釋片劑的活性成分，帕利哌酮是一種抗精神病藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于苯異惡唑衍生物類。INVEGA含有(+)-和(-)-帕利哌酮 消旋混合物。帕利哌酮是利培酮（RISPERDAL?）的活性代謝產(chǎn)物。
化學(xué)名是(±)-3[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。分子式是：C23H27FN4O3；分子量426.49，結(jié)構(gòu)式見圖5.1
5.2 控釋片劑
INVEGA利用了滲透性壓力保證了以恒定的速度釋放帕利哌酮。這個(gè)釋放系統(tǒng)，外觀像一個(gè)膠囊型片劑，內(nèi)有三層具滲透活性的核心，被一層包衣和半透性膜包裹。三層核心中，有兩層藥物層，內(nèi)含藥物和斌形藥；和一層壓力層，內(nèi)含滲透性活性成分。在片劑的底層有兩個(gè)激光鉆的節(jié)流孔（圖5.2）。其他種類的藥物也曾使用了OROS?技術(shù)，這樣可以根據(jù)所用的OROS?技術(shù)成分來控制藥物的釋放速度。OROS?可以專門設(shè)計(jì)理想的釋放速度。
在水性環(huán)境中，如胃腸道，水很快將包衣破壞，然后水被吸收透過半滲透性膜，半滲透性膜是控制藥物釋放速度的膜。膜控制著水進(jìn)去片劑核心的速度，反過來，確定著藥物釋放的速度。核心親水性的聚合體經(jīng)過水化和膨脹后，形成一個(gè)含帕利哌酮的凝膠，然后被推出片劑上面的節(jié)流孔。在藥物穿過胃腸道時(shí)，片劑成分中無生物活性的成分不發(fā)生變化，它和不溶解的核心部分以藥殼形態(tài)被排泄到糞便中。
INVEGA片劑內(nèi)的兩層藥物層，主要是為了保證藥物以一個(gè)逐漸遞增的速度釋放。兩層藥物層的藥物濃度不同，第一層藥物濃度低，第二層藥物濃度高。當(dāng)藥物層被水化和混合后，藥片內(nèi)的濃度梯度變成一個(gè)連續(xù)的濃度水平，并且以逐漸增加的速度釋放。藥物這種恒速釋放保證了藥物在給藥后的24小時(shí)內(nèi)逐漸穩(wěn)定地釋放出來，從而降低了像速釋非典型抗精神病藥那樣的峰谷濃度波動(dòng)，INVEGA是第一個(gè)采用了控釋藥物釋放技術(shù)的口服非典型抗精神病藥。
5.3. 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
許多臨床研究已經(jīng)確定了INVEGA的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
單次口服INVEGA后，帕利哌酮的血漿濃度穩(wěn)定的升高，大約給藥后24小時(shí)達(dá)峰濃度水平（Cmax）。INVEGA給藥后帕利哌酮的藥代動(dòng)力學(xué)在推薦的劑量范圍內(nèi)呈劑量依賴性的線性藥代動(dòng)力學(xué)過程（3-12mg）。帕利哌酮的終末消除半衰期約是23小時(shí)。
已經(jīng)確定了連續(xù)口服INVEGA后的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，大部分患者在服藥4-5天后達(dá)到帕利哌酮的穩(wěn)態(tài)谷濃度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)9mg劑量的INVEGA穩(wěn)態(tài)時(shí)平均的峰谷濃度比為1.7（范圍1.2-3.1）模擬INVEGA和利培酮速釋片的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)兩種劑型的血漿濃度水平波動(dòng)的幅度有顯著差異，如圖5.3所示
5.3.1 INVEGA的吸收、分布、代謝和消除
吸收
健康個(gè)體單劑量研究，INVEGA給藥后帕利哌酮絕對口服生物利用度大約是28%。
健康活動(dòng)志愿者，食用標(biāo)準(zhǔn)高脂/高能量飲食，單次口服12mg劑量的INVEGA，與在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服同等劑量INVEGA的個(gè)體相比，帕利哌酮的平均Cmax和曲線下面積（AUC）分別升高60%和54%。INVEGA正常服用，無需考慮飲食，在進(jìn)食狀態(tài)下服用INVEGA可以增加帕利哌酮的暴露量（參見第八部分：劑量和用法）。確定INVEGA療效和安全性的臨床研究中，患者服藥時(shí)也未考慮進(jìn)食的時(shí)間。
分布
帕利哌酮快速在體內(nèi)分布，表觀分布容積為487L。
帕利哌酮的血漿蛋白結(jié)合率為74%
代謝和消除
體外研究結(jié)果顯示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代謝中起一定作用，但是體內(nèi)研究結(jié)果顯示這些同工酶在帕利哌酮的總體代謝中僅起了有限的作用。帕利哌酮不會發(fā)生酶誘導(dǎo)特性相關(guān)的藥物間相互作用。
5位健康志愿者單次口服1mg 14C-帕利哌酮-IR一周后，劑量的59%（范圍51-67%）以原型藥從尿液中排泄，劑量的32%（26-41%）被還原為代謝產(chǎn)物，劑量的6-12%沒有還原。大約80%有放射活性的藥物在尿中還原為原型藥排泄，糞便中占11%。體內(nèi)代謝主要有4個(gè)途徑（脫烴作用、羥基化作用、脫氫作用和苯異惡唑斷裂），通過上述代謝途徑的帕利哌酮的劑量不超過10%。
5.3.2 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
INVEGA的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)已經(jīng)在很多臨床研究中進(jìn)行了評價(jià)，包括有肝臟和腎臟功能損害的個(gè)體、老年人群、不同種族和性別的個(gè)體、以及吸煙個(gè)體。腎功能損害患者除外的其他特殊人群患者中INVEGA不需要?jiǎng)┝空{(diào)整（參見第八節(jié)：INVEGA的劑量和用法）。
輕度和中度肝臟功能損害的患者群體中，不需要調(diào)整劑量。中度肝臟功能損害的患者（Child-Pugh class B），游離帕利哌酮血漿濃度與健康志愿者相似，由于蛋白結(jié)合率較低，總暴露量降低。嚴(yán)重肝臟功能損害的患者，目前帕利哌酮體內(nèi)代謝過程還不清楚。
不需要單純因?yàn)槟挲g而進(jìn)行劑量調(diào)整。但是由于肌酐清除率隨著年齡增長逐漸降低(CrCl)，可能需要調(diào)整劑量（參見第八節(jié)：INVEGA的劑量和用法）。
不同種族不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，日本人和高加索人群中服用INVEGA，帕利哌酮的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沒有種族相關(guān)的差異。
不同性別不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示服用INVEGA后，帕利哌酮的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)在不同性別中，沒有差異。
吸煙個(gè)體不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)用人類肝臟微粒體酶進(jìn)行的體外研究，帕利哌酮不是CYP1A2的底物。因而，吸煙對帕利哌酮的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。
中度和嚴(yán)重腎臟損害的個(gè)體，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)減低劑量（參見第八節(jié)：INVEGA的劑量和用法）。在不同腎臟功能個(gè)體中，研究了單次口服INVEGA 3-mg的體內(nèi)處置過程，帕利哌酮的消除減慢，CrCl降低。腎功能損害個(gè)體，與正常個(gè)體相比，帕利哌酮的總體清除率降低，輕度腎臟功能損害者，平均降低32%（CrCl＝50 to＜80ml/min），嚴(yán)重腎功能損害者降低71%（CrCl＝10 to＜30ml/min），相應(yīng)的AUC inf(AUC從0到無窮大；AUCinf)升高，平均分別升高1.5-；2.6- 和4.8-倍。與正常腎臟功能（CrCl＝≧80ml/min）患者的23小時(shí)相比，帕利哌酮的平均終末半衰期在輕度、中度和重度腎臟功能損害個(gè)體中分別為24，40和51小時(shí)。
5.4 藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
帕利哌酮是一個(gè)中樞性D2受體（D2）拮抗劑和5-羥色胺2A受體（5-HT2A）拮抗劑。帕利哌酮還對α1-和α2-腎上腺素能受體和H1-組胺受體有拮抗作用。帕利哌酮對毒蕈堿樣膽堿能受體或者β1-和β2-腎上腺素能受體沒有親和性(+)-和(-)-帕利哌酮對映異構(gòu)體在體外研究中發(fā)現(xiàn)其含量和特性相似。帕利哌酮是利培酮主要的活性代謝產(chǎn)物。
帕利哌酮的作用機(jī)制，與其他有效治療精神分裂癥的藥物一樣，目前尚不清楚。但是有理論提出帕利哌酮能有效治療精神分裂癥，可能是由其對中樞D2-和5-HT2A-受體的拮抗作用介導(dǎo)。
兩項(xiàng)獨(dú)立研究中，評價(jià)了帕利哌酮（帕利哌酮IR 1mg和帕利哌酮控釋片［ER］6mg）對D2-受體的占有率，根據(jù)對這兩項(xiàng)研究的綜合分析，表觀平衡解離常數(shù)（KD app）是4.9ng/ml(圖5.4)
