Jinhu Li, Dongfang Wang, Fei Tang, Xinnan Ling, Wenjie Zhang, Zemin Zhang, Pan-cancer integrative analyses dissect the remodeling of endothelial cells in human cancers, National Science Review, 2024;, nwae231, https://doi.org/10.1093/nsr/nwae231

簡介：

2024年7月11日，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）張澤民課題組在National Science Review (IF=23.178)發表了題為Pan-cancer integrative analyses dissect the remodeling of endothelial cells in human cancers的研究論文。該項研究整合了來自19種癌癥類型的575名患者的公共單細胞轉錄組測序數據，系統性揭示了腫瘤內皮細胞的組成和功能異質性，從不同組織和癌癥類型的角度深入解析了內皮細胞在腫瘤中的功能狀態轉變，發現了CXCR4+ tip cell和SELE+ veins分別具有代表性的促血管生成和促炎表型，闡明了它們與抗血管生成治療和免疫檢查點治療響應程度的不同關聯，為精準干預腫瘤血管系統提供了新的思路

人類泛癌內皮細胞圖譜

亮點

1. 背景調研充分：

• 重點關注EC的三個重要功能；
• 內皮的細胞通訊配受體CXCL12-CXCR4，后面定義出了E02-tip-CXCR4也在暗示這群細胞的與其他細胞類型的cros-talk

2. 結構連貫：

• F1：數據、分群、亞群特征。Landscape整體情況
• F2：關注功能在細胞群層面的解析，確定了兩個重要細胞群特征及功能：E02-血管生成; E06-促炎反應
• F3:空間數據驗證E02/06在tumor中的分布特征，與tumor發展密切相關
• F4：TEC在每種癌癥中的signature，這些基因普遍在癌癥中降低（有趣!但是為啥？）；tumor中細胞類型的相似性（可以找出差異變化大的細胞群）；tumor水平看血管生成和膠原形成的相似性；該部分系統揭示了癌癥中TEC異質性
• F5: 上一張圖分tumor看，這一張圖把所有癌癥作為整體看與正常的區別，定義出了可以區分TEC和NEC的gene set，方法部分值得學習！E圖有意思的是第一和倒一剛好是關注的兩個細胞群
• F6: 結合臨床數據，進一步突出了兩個細胞群的重要功能，基礎研究的真正意義是要對臨床診治有價值。

3. 思路清晰：

• 整個故事雖然是在講泛癌，EC也分了很多群，但是每張圖都是一個小故事，有自己的重點。有主線細胞群E02和E06在，多個層面的維度去闡述了這兩個細胞群的在泛癌中的重要作用。

摘要

Keywords: tumor endothelial cell, pan-cancer, single-cell RNA-seq, immunotherapy

前言

總結：分析主體為內皮細胞，以往的內皮細胞研究內容（尤其是在泛癌中的作用和角色）要調研清楚，在分析過程中著重關注

結果

1. Landscape of pan-cancer endothelial cells at single-cell resolution

Briefly, our integrative atlas enabled a high-resolution depiction of the transcriptional phenotype of ECs at the pan-cancer level

Figure 1. Construction of a pan-cancer single-cell atlas of endothelial cells

總結：該部分介紹了實驗設計、分群策略和最后的分群結果。內皮細胞不像免疫細胞那樣可以在循環中流動，所以分群層面采用兩步走方式能夠更清晰的挖掘亞群層面的特征

2. Transcriptome heterogeneity of distinct endothelial cell subsets

1E: the expression patterns of functional genes in EC subsets

總結：通過一張功能通路基因表達圖揭示了不同內皮細胞亞群的轉錄組異質性，功能通路和基因的選擇基于背景，結合其功能對亞群功能進行介紹

3. The phenotypical axes of endothelial cells in human cancers

Figure 2. Phenotypical heterogeneity of endothelial cell subsets

Figure 3. Spatial distribution of ICAM1+ veins and CXCR4+ 726 tip cells

總結：
1. 先入為主的思路確定了三個重點關注的EC功能層面
2. Figure 2A,B是文章的關鍵，通過在內皮細胞中對重點關注通路打分，確定了在血管生成和促炎反應中的主要功能細胞群，后續的分析都圍繞著這部分展開
3.（細胞比例）得分相關性、亞群占比高低分組比較關注細胞類型比例、轉錄因子活性進多層面支持了對兩類重要細胞亞群功能的定義（E2,E6）
4.MERFISH-based空間數據進一步驗證了兩種細胞類型在tumor中的空間定位和周圍的細胞環境

4. The cross-organ TEC heterogeneity among various cancers

Figure 4. Heterogeneity of TECs across cancer types

5. Systematic reprogramming of endothelial cells in tumor tissues

Figure 5. The characteristics and alterations of TECs

6. Impact of tumor vascular structure on clinical outcomes in cancer patients

Figure 6. The relationship between the population structure of TEC and clinical outcomes

討論

目前，抗血管生成療法主要靶向腫瘤內皮細胞，抑制新生血管，從而限制癌細胞生存所需的氧氣和營養物質等，但是其在不同癌癥類型的不同患者中效果有限且差異較大。本研究通過收集大規模單細胞轉錄組測序數據，克服了腫瘤內皮細胞比例低、組織和癌種異質性大等難點，首次在泛癌種水平對內皮細胞的亞型以及對應的分子表型和功能狀態進行了詳細的刻畫。此外，本研究系統性闡述了不同癌種、不同組織來源的內皮細胞的固有轉錄組特征，并在此基礎上，識別了泛癌種統一、跨內皮細胞譜系保守的腫瘤相關內皮細胞的共有特征，為特異靶向腫瘤內皮細胞提供了新的思路。
研究重點發現了兩群在組織分布和功能特性上處于極化狀態的內皮細胞亞類：CXCR4+ tip cell和SELE+ veins。兩群細胞分別表現出突出的促血管生成和促炎狀態，并具有各自獨特的空間定位特征。其中CXCR4+ tip cell傾向于富集在腫瘤細胞周圍并且在腫瘤組織中特異富集，而SELE+ veins周圍存在更多的T細胞浸潤卻在腫瘤組織中相對缺失。尤為重要的是，根據大規模臨床試驗中不同癌種對抗血管生成療法的響應程度，我們觀察到CXCR4+ tip cell占比高的癌癥類型更能響應抗血管生成療法，而SELE+ veins相對富集的癌種表現出較低的響應水平。相反，在免疫治療中，SELE+ veins比例更高的癌種響應程度更高，而CXCR4+ tip cell富集的癌癥類型傾向于低水平應答。
綜上所述，該研究不僅揭示了腫瘤內皮細胞突出的異質性，也說明了癌癥患者的腫瘤內皮細胞異質性影響了他們對不同治療方式的響應程度。這一工作為未來開發精準抗血管生成療法提供了理論基礎，同時為探索相關聯合治療策略提供了數據支持。

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