前言

自20世紀(jì)初對佝僂病的研究發(fā)現(xiàn)維生素D以來，維生素D與鈣磷代謝和骨骼健康的重要關(guān)聯(lián)被不斷發(fā)現(xiàn)。隨著維生素D受體和25OHD-1-α羥化酶在許多骨外組織中被發(fā)現(xiàn)，維生素D的作用已不再囿于調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維護骨骼健康，其多種骨骼外作用也逐漸被關(guān)注，維生素D已成為臨床及基礎(chǔ)研究的熱點。然而，維生素D是如何被發(fā)現(xiàn)的？其是怎樣代謝的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？維生素D缺乏及其危險因素如何判斷？維生素D及其類似物在佝僂病、骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥、慢性腎臟病和皮膚病等疾病中如何應(yīng)用？如何監(jiān)測維生素D的療效？維生素D會中毒嗎？這一系列關(guān)于維生素D及其類似物的問題亟待梳理。

為此，中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會組織本領(lǐng)域的多名專家，撰寫了維生素D及其類似物的臨床應(yīng)用共識，并撰寫了與維生素D相關(guān)問題的系列述評，專家們反復(fù)修改、多易其稿，終于成文。近期將中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會微信公眾平臺和相關(guān)核心期刊刊出，敬請關(guān)注，僅供參考。

中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會微信公眾平臺推出的專論是“維生素D與骨質(zhì)疏松癥”，具體如下：

作者：

裴育1 董進2 李梅3

單位：

1.中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科

2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院? 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會內(nèi)分泌重點實驗室

摘要：骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是患病率顯著上升、危害嚴(yán)重的骨骼疾病，在其發(fā)病機制中，維生素D缺乏是引起負(fù)鈣平衡、骨丟失加快、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、跌倒增加、骨折風(fēng)險升高的重要危險因素。我國人群中維生素D缺乏廣泛存在，建議在OP防治工作中，重視評估患者的維生素D營養(yǎng)狀況，并給予患者合理的、個體化的維生素D治療。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥；維生素D；活性維生素D

隨著社會人口老齡化進程的加劇，我國骨質(zhì)疏松癥患病率顯著上升。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨強度下降、骨折風(fēng)險增加為特征的全身性骨骼疾病，骨強度取決于骨密度和骨質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的后果是輕微外力下骨折，骨質(zhì)疏松性骨折及其引發(fā)的一系列并發(fā)癥，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、縮短患者預(yù)期壽命，也給社會經(jīng)濟帶來沉重負(fù)擔(dān)。

近年來研究顯示，維生素D是調(diào)節(jié)鈣磷平衡、調(diào)控甲狀旁腺素分泌、影響骨轉(zhuǎn)換、調(diào)節(jié)骨骼細(xì)胞多種基因表達的重要內(nèi)分泌激素，其在OP病理生理機制中發(fā)揮著重要作用。在OP防治中，普通維生素D是維持骨骼健康的重要營養(yǎng)素，活性維生素D是防治OP的有效藥物。

維生素D對骨骼-肌肉運動單位的重要作用

維生素D（vitamin D，Vit D）不僅是維生素，更是調(diào)控骨骼代謝的重要甾體類激素。人體皮膚在紫外線照射下，以膽固醇為原料合成普通維生素D，普通維生素D在肝臟25羥化酶與腎臟1α羥化酶的作用下，進一步羥化成為具有活性的1,25雙羥維生素D［1,25-dihydroxyvitaminD，1,25(OH)2D］，其與多種靶組織中的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合后，發(fā)揮重要的生理作用。活性維生素D不僅能夠調(diào)節(jié)對腸道鈣吸收起重要作用的鈣結(jié)合蛋白及鈣調(diào)蛋白基因的表達，促進腸鈣吸收，而且還作用于腎小管，促進腎臟對鈣離子的回吸收，對于維持鈣離子的正平衡具有重要作用。活性維生素D可以直接作用于甲狀旁腺的VDR，抑制甲狀旁腺素的合成與分泌。此外，維生素D還作用于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞核的維生素D反應(yīng)元件，調(diào)控骨鈣素、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5、成纖維生長因子23、Ⅰ型膠原蛋白等多種蛋白的表達，對骨轉(zhuǎn)換及骨骼礦化具有重要調(diào)控作用。維生素D對于骨骼的直接作用比較復(fù)雜，其在骨吸收和骨形成過程中發(fā)揮雙向作用：一方面，維生素D能夠促進骨形成與骨骼礦化；但另一方面，超大劑量的維生素D，則會加快骨吸收。

不僅如此，人體運動功能的完成不僅依賴于骨骼，還與肌肉緊密關(guān)聯(lián)。骨骼與肌肉解剖位置緊密毗鄰，他們還通過復(fù)雜的內(nèi)分泌、旁分泌及力學(xué)調(diào)控機制，相互影響。研究表明，維生素D對人體肌肉亦具有重要作用，骨骼肌也是活性維生素D的靶器官，維生素D通過作用于肌肉的VDR調(diào)控II型肌纖維的表達，不僅影響肌肉量，也對肌肉功能具有重要的調(diào)控作用。

由此可見，維生素D是調(diào)控骨骼-肌肉運動單位的重要內(nèi)分泌激素，對人體的運動功能和生活質(zhì)量，發(fā)揮重要影響。

我國人群維生素D缺乏十分普遍

維生素D營養(yǎng)狀況受多種因素的復(fù)雜影響，包括遺傳背景、陽光照射、大氣污染、飲食習(xí)慣、季節(jié)變化、居住地緯度、腸道吸收功能、皮膚顏色、慢性肝腎疾病、乳糖不耐受、是否服用抗癲癇藥物及抗病毒藥物等。根據(jù)血清25羥維生素D（25 hydroxyvitamin D，25OHD）濃度能夠判斷維生素D的營養(yǎng)狀況，目前較為認(rèn)可的維生素D營養(yǎng)狀況判斷標(biāo)準(zhǔn)是：當(dāng)血清25OHD濃度大于30 μg/L(75nmol/L)，為維生素D充足；25OHD濃度位于20~30 μg/L(50~75 nmol/L)，為維生素D不足；25OHD濃度低于20 μg/L(50 nmol/L)，為維生素D缺乏。根據(jù)此判斷標(biāo)準(zhǔn)，大樣本的研究顯示我國人群維生素D的營養(yǎng)狀況不容樂觀。

中國骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)研究（Chinese Bone Turn-overMarker Study，CBTMS）納入我國北京、上海、武漢、廣州、重慶五大城市健康居民1 436人，結(jié)果表明57.0%和31.3%的受試者分別存在維生素D缺乏或不足，僅11.7%受試者維生素D充足，研究顯示血清25OHD水平與甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）濃度呈明顯負(fù)相關(guān)，且血PTH濃度與血Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)（carboxy-telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）濃度呈正相關(guān)，與腰椎及股骨頸骨密度呈顯著負(fù)相關(guān)，6.9%受試者具有高PTH血癥，提示存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。上海健康人群研究顯示，76%的健康受試者存在維生素D不足或缺乏，僅有24%的受試者維生素D充足。湖南長沙578名城市絕經(jīng)后女性的研究顯示，72.1%的女性處于維生素D缺乏狀態(tài)。濟南686例60歲以上的人群研究顯示，81.6%的男性和85.6%的女性存在維生素D不足或缺乏。蘭州中老年城市居民的研究顯示，79.7%的女性和64.0%的男性存在維生素D缺乏。香港地區(qū)研究顯示，62.8%的50歲以上人群存在維生素D不足或缺乏，其中6.3%具有血清PTH水平升高。由此可見，我國人群維生素D缺乏狀態(tài)十分普遍，在OP防治工作中，應(yīng)重視給予維生素D制劑，以糾正維生素D缺乏對機體的不良影響。

維生素D缺乏對骨骼及肌肉的影響

維生素D缺乏影響峰值骨量的獲得

OP的發(fā)生與年輕時峰值骨量的獲得密切相關(guān)，峰值骨量指骨量的最高值，通常在20~35歲時達到，峰值骨量的高低與遺傳因素、性別、營養(yǎng)、體型、機體健康狀況等多重因素相關(guān)。有前瞻性研究，觀察821名健康受試者血清25OHD水平與20歲時骨密度的相關(guān)性，結(jié)果表明男性受試者在6歲、17歲及20歲時25OHD水平與20歲時測量的全身骨密度及骨礦鹽含量密切相關(guān)，提示維生素D營養(yǎng)狀況與峰值骨量密切關(guān)聯(lián)，維生素D缺乏可能影響機體峰值骨量的獲得。

維生素D缺乏加快骨轉(zhuǎn)換，引起骨量丟失

骨轉(zhuǎn)換是成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收呈時空偶聯(lián)的動態(tài)過程。維生素D缺乏，一方面會直接加快骨轉(zhuǎn)換，使骨吸收大于骨形成，另一方面會引起血PTH水平升高，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，進一步增加骨吸收。一項納入11項中國研究的系統(tǒng)綜述，顯示中國人群血清平均25OHD水平波動于11.6~32.8 μg/L（29~82 nmol/L），5項研究表明血清25OHD濃度與骨密度顯著相關(guān)，多數(shù)研究顯示25OHD濃度與PTH水平相關(guān)，維生素D缺乏時，可能引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，導(dǎo)致骨量丟失。

維生素D缺乏降低肌肉功能，增加跌倒風(fēng)險

維生素D缺乏通過引起Ⅱ型肌纖維萎縮、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進及低磷血癥，導(dǎo)致肌肉減少和肌肉功能下降。一項綜述表明維生素D缺乏可能與絕經(jīng)后女性肌肉量和肌功能下降顯著相關(guān)，其中一項韓國研究顯示當(dāng)25OHD濃度＜10 μg/L，肌少癥發(fā)生風(fēng)險將增加1.46倍。伴隨肌肉量和肌功能下降，跌倒風(fēng)險顯著增加。有Meta分析表明維生素D缺乏是60歲以上人群發(fā)生跌倒的獨立危險因素，而跌倒是骨質(zhì)疏松性骨折的主要誘因之一，維生素D缺乏可能通過影響肌肉功能而增加跌倒風(fēng)險，進而導(dǎo)致骨折發(fā)生率的增加。

維生素D缺乏增加骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險

脆性骨折是OP最嚴(yán)重的并發(fā)癥，維生素D缺乏一方面加快骨轉(zhuǎn)換，增加骨丟失，降低骨密度，影響骨質(zhì)量；另一方面，維生素D缺乏會降低肌肉量與肌功能，增加跌倒風(fēng)險。維生素D缺乏通過對骨骼和肌肉的雙重不利影響，增加OP骨折的風(fēng)險。

維生素D治療對骨質(zhì)疏松癥的療效

維生素D治療能夠降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度

針對絕經(jīng)后女性的研究表明，每天給予0.25~1.0 μg的骨化三醇或阿法骨化醇治療，骨吸收指標(biāo)β-CTX、Ⅰ型膠原氨基端肽交聯(lián)（N-terminaltelopeptide of type 1 collagen, NTX）和血清PTH水平明顯降低，表明活性維生素D治療能夠降低骨吸收，且明顯減少繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的發(fā)生。Lips等總結(jié)了11項隨機安慰劑對照臨床研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，老年男性和女性在補充鈣劑和維生素D后，腰椎、股骨頸和全身骨密度顯著增加，但停止補充鈣劑和維生素D兩年后，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)恢復(fù)至基線水平，獲得的骨量也逐漸丟失，該研究提示長期連續(xù)補充鈣劑和維生素D才能維持骨量。我國對485名絕經(jīng)后女性的研究表明，每天給予0.25 μg骨化三醇和600 mg元素鈣治療24個月，能夠降低骨吸收指標(biāo)β-CTX和PTH水平。另外，我國大樣本人群的薈萃研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用骨化三醇與碳酸鈣治療組患者腰椎和股骨近端骨密度明顯增加，且高于單純使用碳酸鈣治療組。上述結(jié)果表明，維生素D制劑能夠減少骨丟失，增加患者骨密度。

維生素D治療能夠改善肌肉功能，降低跌倒風(fēng)險

一個納入17項隨機對照試驗的薈萃分析表明，補充維生素D能顯著改善維生素D缺乏者近端肌肉力量。Bischoff-Ferrari等對176名老年男性和213名老年女性進行研究，觀察補充維生素D3 700 IU/d（聯(lián)合鈣劑500 mg/d）對跌倒的影響，發(fā)現(xiàn)維生素D治療3年可使老年婦女跌倒發(fā)生率減少45%(OR=0.55, 95% CI:0.30~0.996），但在男性中未見跌倒明顯減少(OR=0.92, 95% CI:0.50~1.72）。一項Meta分析對1 237名受試者進行研究，維生素D3干預(yù)劑量為每日400 IU和800IU，結(jié)果表明維生素D使跌倒風(fēng)險降低22%，降低跌倒所需最小有效維生素D劑量為400 IU/d。包含8項隨機對照研究的Meta分析表明，降低跌倒所需維生素D劑量至少700 IU/d，或使得血清25OHD濃度大于25 μg/L。但也有不同的研究結(jié)果，新西蘭研究提示約30%的65歲以上社區(qū)老年人每年發(fā)生跌倒，運動、太極、家庭安全干預(yù)措施能夠降低跌倒發(fā)生，但維生素D補充治療未能有效降低跌倒，作者提出補充維生素D治療可能對維生素D水平較低者有效。近期還有研究顯示，每年單次給予500 000 IU的Vit D，使得給藥后1個月患者25OHD濃度從20 μg/L升至48 μg/L，導(dǎo)致患者跌倒和骨折風(fēng)險增加。

可見，補充足量而不是單次超大劑量的維生素D，有可能降低跌倒的風(fēng)險，尤其是對于維生素D不足或缺乏的人群，治療更有意義。

維生素D治療對骨折風(fēng)險的影響

一項納入17項研究、對52 625名50歲以上受試者進行的Meta分析，顯示聯(lián)合使用鈣劑和維生素D能使骨折風(fēng)險降低13%。來自國家骨質(zhì)疏松基金會的Meta分析納入了8篇隨機對照研究，共計30970位受試者，隨訪1~7年，結(jié)果顯示補充鈣和維生素D能夠減少15%的骨折，其中髖部骨折風(fēng)險可降低30%。一個納入12項隨機對照研究的Meta分析表明，降低非椎體骨折所需維生素D的劑量為400 IU/d。國外Meta分析顯示，骨化三醇或阿法骨化醇與碳酸鈣聯(lián)合治療，能夠使非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險降低49%，且療效優(yōu)于單純鈣劑治療組。

然而，單獨補充維生素D或鈣劑，與維生素D聯(lián)用鈣劑對骨折風(fēng)險的影響尚存爭議。英國一項為期3年隨機雙盲臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑比較，每4個月補充維生素D 10 000 IU，未觀察到老年人骨折風(fēng)險的降低。此外，OSTPRE-FPS研究也未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合補充元素鈣1 000 mg/d和維生素D 800 IU/d能夠降低絕經(jīng)后女性的骨折風(fēng)險。

可見，多數(shù)研究顯示補充足量的普通維生素D或選用活性維生素D治療，能夠降低骨折風(fēng)險，尤其是聯(lián)合鈣劑治療后。但研究結(jié)果并不完全一致，這可能與藥物劑量及觀察人群的維生素D營養(yǎng)狀況有關(guān)。

維生素D在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域的臨床應(yīng)用

補充普通維生素D或應(yīng)用活性維生素D，有利于促進鈣的正平衡、減少維生素D不足引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和骨骼礦化異常，減少骨丟失，改善肌肉功能，降低跌倒風(fēng)險，因而可能降低骨折風(fēng)險。表明維生素D是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的重要藥物，不容忽視。

普通維生素D是骨骼的基本營養(yǎng)補充劑，有助于增加骨密度、降低骨折風(fēng)險和跌倒風(fēng)險。建議OP患者接受充足的陽光照射，以促進皮膚合成內(nèi)源性維生素D。建議患者每天補充600~1 000 IU的普通維生素D，也有研究認(rèn)為，對于維生素D缺乏者，每天補充更大劑量的維生素D（＞2 000 IU/d）對增加骨密度有益。在普通維生素D應(yīng)用過程中，可以定期監(jiān)測患者血清25OHD和甲狀旁腺素水平，以指導(dǎo)調(diào)整普通維生素D的補充劑量，目前建議至少將血清25OHD濃度調(diào)整到20~30 μg/L以上，以防止維生素D缺乏引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和骨密度的降低。還有研究顯示，每天補充700~1 000 IU普通維生素D，能夠降低跌倒風(fēng)險。值得注意的是，不建議患者單次補充超大劑量（＞500 000 IU/年）的普通維生素D，因其可導(dǎo)致跌倒風(fēng)險升高，從而增加骨折發(fā)生率。也不建議患者血清25OHD濃度超過150 μg/L，此時維生素D中毒的風(fēng)險明顯增加，可能導(dǎo)致高血鈣、高尿鈣，甚至引起腎臟功能損傷。

活性維生素D是經(jīng)過肝臟25羥化酶和腎臟1α羥化酶活化的維生素D類似物，是骨質(zhì)疏松癥的治療藥物，能夠增加腸鈣吸收，減少繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，抑制骨吸收，增加患者骨密度，降低跌倒風(fēng)險。目前臨床應(yīng)用的活性維生素D有骨化三醇和阿法骨化醇，前者服用后不需要經(jīng)過肝臟或腎臟活化就具有生物活性，后者需要經(jīng)過肝臟羥化后才具有生物活性。建議骨質(zhì)疏松癥患者服用骨化三醇劑量為0.25~0.5 μg/d，阿法骨化醇的劑量為0.25~1.0 μg/d，活性維生素D可以與其他抗OP藥物聯(lián)合使用。活性維生素D尤其適合于維生素D合成能力減弱、肝腎維生素D活化能力下降的老年人，或者有慢性肝腎疾病的患者。給予活性維生素D治療者，不能根據(jù)25OHD濃度判斷藥物劑量是否足夠，而應(yīng)根據(jù)血清PTH水平和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)判斷藥物的療效。對于維生素D嚴(yán)重缺乏者，必要時，也可給予普通維生素D以糾正維生素D的缺乏，同時給予活性維生素D，以發(fā)揮其治療作用。

值得注意的是，無論是使用普通維生素D，還是活性維生素D，或者兩者聯(lián)合治療，都建議定期監(jiān)測患者血清及24 h尿鈣濃度，根據(jù)其水平調(diào)整藥物劑量，以避免藥物過量引發(fā)高鈣血癥或高尿鈣的發(fā)生，以保證治療的安全性。

近年來，研究顯示艾地骨化醇等新型維生素D類似物，與阿法骨化醇相比，血清半衰期更長，抑制破骨細(xì)胞的活性更強，使骨密度增加的幅度更明顯，未來有望成為新型的骨質(zhì)疏松癥治療藥物。

綜上所述，OP是患病率顯著上升、危害嚴(yán)重的骨骼疾病，在其發(fā)病機制中，維生素D缺乏是引起負(fù)鈣平衡、骨丟失加快、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、跌倒增加、骨折風(fēng)險升高的重要危險因素。而我國人群中，維生素D缺乏普遍存在，我們在骨質(zhì)疏松癥防治工作中，應(yīng)重視評估患者的維生素D營養(yǎng)狀況，并給予患者合理的、個體化的維生素D治療。