越來越多的證據表明,自閉癥患者和自閉癥動物模型中催產素信號傳導均存在紊亂。然而,催產素對社會行為影響的具體時間仍不清楚。
2025 年 4 月 30 日,南京大學生命科學學院張騎鵬、朱景寧、張瀟洋、李靚共同通訊在Advanced Science?在線發表題為“Oxytocin Improves Autistic Behaviors by Positively Shifting GABA Reversal Potential via NKCC1 in Early-Postnatal-Stage”的研究論文。該研究使用催產素-Cre小鼠與依賴Cre的化學遺傳小鼠雜交的品系,選擇性地調控出生后早期或晚期催產素能神經元的活動,首次揭示了在出生后早期而非晚期抑制催產素能神經元會導致自閉癥樣行為的出現。值得注意的是,在丙戊酸(VPA)暴露組和Fmr1-KO小鼠的大腦中,催產素水平在出生后早期均顯著降低,同時伴有GABA逆轉電位受損和出生后Na+-K+-2Cl?同向轉運體(NKCC1)下調。此外,在出生后早期而非晚期通過化學遺傳學激活催產素能神經元,能夠有效恢復異常的NKCC1表達和GABAA受體逆轉電位,從而減輕VPA暴露小鼠的自閉癥樣行為。總而言之,結果表明出生后早期可能是催產素信號調控GABA逆轉電位并促進大腦發育以形成親社會行為的關鍵時期。這些發現為臨床催產素治療自閉癥提供了一個更早的干預窗口和策略。
遺傳和環境因素在自閉癥譜系障礙 (ASD) 的發展中都發揮著重要作用,尤其是在出生前后大腦發育的關鍵時期,包括產前感染、丙戊酸 (VPA) 暴露和出生并發癥。在各種潛在療法中,催產素的作用尤為引人注目,因為它參與社會行為發展和社會認知記憶。出生后,各種各樣的感官刺激有助于塑造構成社會行為基礎的功能性神經回路的建立,而催產素可能以依賴經驗的跨模態方式介導這一過程。在這一早期發育階段,母嬰關系的基礎性建立會顯著影響后代后續的社會互動。催產素敲除 (KO) 小鼠和催產素受體 (OXTR) 敲除小鼠均表現出社交互動缺陷。重要的是,使用自閉癥動物模型進行的研究進一步探索了催產素與社會行為之間的關系。例如,Pe?agarikano 等人。報道稱,Cntnap2突變小鼠的催產素水平降低,而催產素治療可挽救該自閉癥模型中改變的社交行為。同樣,新生Magel2-KO小鼠表現出催產素缺乏,早期催產素治療可改善這些社交缺陷。此外,感覺剝奪的小鼠,例如早年接受雙側胡須修剪或黑暗飼養的小鼠,其腦部催產素水平降低。在POGZWT/Q1038R小鼠中觀察到OXTR基因表達降低,經鼻給藥催產素可有效恢復受損的社交行為。這些發現表明自閉癥患者出生后大腦發育過程中存在催產素系統損傷,并強調了催產素信號功能障礙對社交表現的顯著影響。自閉癥譜系障礙(ASD)是一種廣泛性神經發育障礙,其癥狀在嬰兒早期即出現,通常在三歲時發病。因此,對自閉癥潛在治療方法的研究應涵蓋神經發育的連續過程,包括分娩和出生后早期發育。一項隨機臨床試驗報告顯示,早期使用催產素干預可有效提高照護者評定的社會反應能力(SRS-2)。這些結果表明,催產素在出生后早期發育階段影響大腦發育和社會行為。
圖1(圖源自Advanced Science?)在出生后早期發育過程中,一種被稱為 GABA 極性轉換的生物學保守現象在神經系統發育中起著關鍵作用,涵蓋了增殖、遷移和分化等過程。值得注意的是,GABA 極性轉換會在分娩過程中迅速發生,隨后在出生后反彈至興奮狀態,這在分娩應激過程中發揮著至關重要的保護作用。在自閉癥患者的大腦中觀察到了這種 GABA 極性轉換功能障礙,母體催產素通過調節 Na+-K+-2Cl? 同向轉運體 (NKCC1) 來調節這種轉換,而 NKCC1 控制著氯離子穩態和 GABA 反轉電位。有趣的是,上述研究還揭示了出生后早期(P2)接受 VPA 暴露的大鼠大腦中?GABAA 受體反轉電位(更負)存在顯著異常。出生后早期發育過程中GABAA受體逆轉電位的快速動態變化表明,該時期對于催產素啟動幼崽GABA極性轉換作用具有潛在重要性。然而,出生后沒有母體額外的催產素供應,幼崽的內源性催產素是否調節GABA極性轉換仍不清楚。為了探究催產素塑造社會行為,特別是調節GABAA受體逆轉電位的關鍵時期,我們利用一種被稱為“設計藥物專屬激活設計受體”(DREADDs)的化學遺傳技術,在不同發育階段調控催產素水平。我們重點研究出生后第一周(P1-P7)作為出生后早期發育階段,出生后第三周(P21-P27)作為出生后晚期發育階段。通過比較在出生后早期而非晚期調控催產素能神經元活性的效果,我們發現,在出生后早期而非晚期抑制催產素能神經元會導致青春期小鼠出現自閉癥樣行為。相反,在同一時期激活催產素能神經元則可減輕VPA暴露的自閉癥小鼠的異常。此外,VPA暴露的大腦中NKCC1水平較低,GABA逆轉電位降低,而這些可以通過在出生后早期而非晚期激活催產素能神經元來挽救。這些結果表明,出生后早期發育對于內源性催產素調節GABA逆轉電位和塑造社會行為至關重要。
參考消息:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415432
