2016-12-16 王俊閣等 感染科空間
原載于《中華全科醫師雜志》2016年第8期
食物不良反應(adverse reaction to food，ARF)是指由食物成分或食品添加劑引起的一切不良反應，分為毒性反應和非毒性反應兩類。毒性反應是指可能來源于細菌、植物或真菌的毒素以及其他有毒物質如生物堿污染食品產生的不良反應。非毒性反應與個體的遺傳易感性有關，包括食物過敏(food allergy, FA)和食物不耐受(food intolerance, FI)[1]。食物過敏反應分為IgE介導的食物過敏與非IgE介導的食物過敏，非IgE介導的食物過敏包括其他免疫球蛋白(如IgG)、免疫復合物或免疫細胞介導的免疫反應；而食物不耐受的發病機制不涉及免疫系統，是諸多因素造成機體消化食物缺陷引起的反應，包括酶異常型、藥理異常型及未確定型。導致食物不耐受的原因有結構性和功能性之分。功能性原因引起的食物不耐受通常是由功能紊亂引起的(如小腸乳糖酶缺乏癥)，最初不伴胃腸道的解剖及形態學異常；結構性原因引起的食物不耐受是由胃腸道解剖和形態學異常導致的結構性改變引起的疾病，例如小腸憩室導致小腸細菌過度生長，反過來又導致餐后腹脹和腹瀉。一般認為結構性病因疾病包括原發性胃腸道疾病(如賁門失弛緩癥)，而功能性疾病的特點是形態正常，只是功能出現障礙(如乳糖酶缺乏癥)。
研究表明，食物過敏的患病率被主觀過高估計，調查顯示，四分之一的人自稱患有食物過敏，而成人食物過敏的實際患病率為2%～5%，兒童食物過敏的患病率較高，為5%～10%。非免疫介導的反應占所有食物不良反應的15%～20%[2,3]。由于食物不耐受臨床上越來越多，因此，患者和醫生都面臨二者的鑒別診斷的問題。
一、食物不耐受
由于功能和結構異常，食物不耐受(包括假性過敏反應和藥理作用反應)的患病率比免疫介導的過敏和食物不耐受更高。引起假性過敏反應和藥理作用反應的物質包括：水楊酸鹽和生物胺(如組胺，酪胺，5-羥色胺等)；亞硫酸鹽(酒和藥物中存在)；谷氨酸鈉(味精)；著色劑和防腐劑(如檸檬黃，苯甲酸酯，山梨酸鹽等)；甜味劑(糖精)。食物不耐受的鑒別診斷范圍還包括慢性感染(如賈第蟲病)，神經內分泌腫瘤(如類癌)和能夠引起類似不耐受癥狀的心身反應性疾病[4,5,6]。
如果不確定是什么原因導致了患者的癥狀，首先應該考慮與非免疫介導的食物過敏進行鑒別診斷，并且應該在免疫學檢測之前完成，從而判斷是否為全身或局部的食物過敏反應，因為碳水化合物吸收不良，組胺不耐受或感染常常與過敏性疾病或食物過敏同時出現。然后通過血清學分析、病理、成像診斷技術，內鏡檢查和組織學檢查排除其他潛在的疾病，如慢性腸道炎癥性疾病、乳糜瀉、淋巴瘤、肥大細胞增多癥或腫瘤等[4,6,7]。
短暫或慢性反應(由于持續的觸發因素存在導致長期的癥狀如腹部癥狀、自主神經性癥狀或全身癥狀)通常不直接推論為過敏、不耐受、感染、中毒，而需要確切的病史以及必要的針對性診斷措施。根據患者的病史，要對食物不耐受是功能性還是結構性原因做出判斷，然后，按基本診斷程序進行診斷[6,7,8]。影像學診斷、內鏡檢查、組織學和糞便檢查有助于結構性病因導致的不同類型的食物不耐受的診斷，如膽結石、反流性食管炎或胰腺功能不全患者引起的脂肪不耐受。實驗室檢查如嗜酸性粒細胞增多的檢測，抗炎活性亢進或IgA抗體缺乏及自身抗體的檢測(轉谷氨酰胺酶，抗腸上皮細胞抗體等)可以提供依據以診斷慢性腸道炎癥性疾病或感染。目前診斷的主要問題是只采用血清學或儀器檢查排除結構性異常導致的疾病，而功能性異常導致的疾病的陽性檢測往往不足。
食物不耐受伴隨著各種潛在和并發的疾病發展，例如一些慢性炎癥性腸疾病患者，由于乳糖酶缺乏，攝入牛奶后出現腹脹、腹瀉[6,9,10]。這些食物不耐受應盡早明確診斷，因為其可加重疾病過程，使飲食管理變得復雜，嚴重影響患者的生命質量。臨床上常見的食物不耐受包括以下4種：
1．碳水化合物吸收不良：
有些疾病如乳糖酶缺乏(乳糖不耐受)明顯影響碳水化合物的吸收，有些疾病影響單糖和雙糖的運輸。在歐洲人群中，單糖(乳糖、果糖、山梨糖醇)的消化吸收障礙是最常見的食物不耐受。碳水化合物不能在小腸被吸收的患者都有乳糖酶缺乏或轉運缺陷，因此碳水化合物到達大腸是以滲透活性形式存在的，在此被細菌分解為短鏈脂肪酸、甲烷、二氧化碳、氫氣引起腹脹、腹痛、腹瀉、脹氣[9,11]。由于許多食物都含有碳水化合物，表現為果糖、山梨糖醇和乳糖吸收不良的許多臨床表現，目前沒有辦法識別具體的誘導食物。
2．小腸細菌過度生長：
如果果糖、乳糖、山梨醇和可能的乳果糖氫呼氣試驗陽性，應考慮小腸細菌過度生長引起的食物不耐受。糖吸收不良往往會導致腹脹、腹瀉、脹氣和腹痛，各種食物之間無特異性。手術后、腸蠕動紊亂、糖尿病、服用免疫抑制劑或質子泵抑制劑的患者尤其容易受到影響，應進行葡萄糖氫呼氣試驗排除小腸細菌過度生長。
3．組胺不耐受：
外源性組胺(來自組胺豐富的食物)的代謝障礙引起組胺耐受不良。負責組胺胞外生物轉化的二氨基氧化酶(DAO)缺乏是最常見原因，負責細胞內組胺降解的組胺-N-甲基轉移酶(HNMT)也參與代謝。約1%的德國人口受組胺耐受不良影響，80%是中年婦女[12,13]。組胺不耐受的癥狀差異較大，幾乎影響所有的器官，包括典型的皮膚癥狀(紅斑、瘙癢、潮紅、蕁麻疹)，胃腸道癥狀(胃腸脹氣、絞痛、腹瀉)，呼吸道癥狀(鼻塞、流涕、哮喘發作)，心臟并發癥(低血壓、高血壓和心律失常)，頭痛或痛經[13,14]。組胺輕微升高的早期引起血管舒張，胃液及胃黏液分泌增加，平滑肌收縮；進一步增加導致心動過速，心律失常及典型的皮膚反應；組胺水平迅速升高也有可能是低血壓、支氣管痙攣、休克或心臟驟停的原因。組胺水平略有增加時已經有胃酸分泌和平滑肌收縮，這可以解釋為什么食物不耐受和過敏的很多人都有非特異性的腹部癥狀，如消化不良、腹脹和或疼痛。
4．水楊酸鹽不耐受：
在歐洲，水楊酸不耐受的發病率為2.5%[8]。水楊酸不耐受的典型癥狀是呼吸道癥狀(鼻塞、流涕，鼻竇炎，鼻息肉，支氣管哮喘)，但也可能出現胃腸道癥狀如腹脹、腹瀉，很少出現狹窄和潰瘍性結腸炎[3,15]。水楊酸不耐受的發病機制是水楊酸鹽和其他非甾體類止痛藥抑制了環氧化酶-1的作用，但也有通過食物中含有的水楊酸鹽和一些酸(如苯甲酸或著色劑)導致前列腺素的合成減少。在不耐受個體，這導致白三烯代謝活化，白三烯B4(LTB-4)和/或LTC4-E4形成增加。通過5-乙酰水楊酸和花生四烯酸孵化的血細胞檢測或鼻、支氣管、口服激發試驗可以檢測這種情況。推薦的治療措施是戒斷誘導物質，如果僅飲食治療效果不好，可以嘗試采用白三烯受體拮抗劑治療或用阿司匹林治療[3]。
二、食物過敏
食物過敏的相關臨床癥狀復雜多樣，診斷評估時應該包括更為常見的食物不耐受和其他疾病。食物過敏的診斷不僅集中在識別一個特定的觸發因素，還應包括可能的鑒別診斷，因此要嘗試從其他慢性疾病中辨別患者是否存在過敏。
1．食物過敏診斷的一般原則：
食物過敏的診斷應考慮各種診斷檢測的敏感性和特異性，需按照Coombs和Gell Ⅰ-Ⅳ型變態反應的分類、全身或局部癥狀、癥狀發作類型、腸內外臨床表現、疾病分類檢查、過敏原和相關醫學學科綜合確定。過敏原激發實驗誘導的反應被認為是金標準[7,12,15,16,17]。IgE介導的食物過敏在兒童和成人的表現、過敏原和受累器官不同[15,16,17,18]，且IgE介導的食物過敏有明確的指南[7,18]。相比IgE介導的食物過敏血清學陽性，非IgE介導的反應和癥狀不典型，慢性疾病的表現更加廣泛，在進行激發試驗前需逐步完成診斷程序。
2．食物過敏的診斷步驟：
特異性變態反應性疾病的常規診斷步驟是采集飲食史，完成營養日記，進行食品提取物、環境抗原、霉菌、香料等過敏原的皮膚試驗(如點刺試驗)，可疑過敏原總IgE和特異性IgE抗體血清檢測，以明確特定過敏原IgE致敏的證據。如果臨床上觀察到明確的餐后反應與皮膚試驗以及抗原特異性IgE致敏結果一致，就可以準確的定義和識別IgE介導的過敏性疾病[18,19,20]。腸道攝入單價或多價致敏的過敏原后，立即出現的腸內外典型的癥狀以及口服激發試驗陽性可證實IgE介導的過敏性疾病。
如果單價和多價IgE致敏都存在，患者的癥狀不典型或致敏的癥狀表現矛盾，這種情況下，盲法口服激發試驗是診斷的金標準，鑒別診斷應考慮非免疫介導的反應，口服激發試驗應放在最后。除上述IgE介導的食物過敏的診斷方法，搜尋非IgE介導的食物過敏的特征，提出存在過敏性反應的懷疑是合理的。重要的鑒別診斷及常規診斷指標(皮膚試驗，抗原特異性IgE)不支持時，應考慮局部IgE介導的過敏、非IgE介導的變態反應或不耐受[11,21]。非IgE介導的Ⅱ-Ⅳ型過敏反應的診斷手段比全身急性反應少，包括[21,22]：① 24～48 h后皮膚試驗陽性；②C3和C4補體因子的測定(用于Ⅱ型的消耗性疾病)；③免疫復合物的檢測(IgG、IgA、IgM和IgE抗體，用于Ⅲ型)；④細胞因子分析檢測(α-腫瘤壞死因子，干擾素，用于Ⅳ型)。
檢測胃腸道過敏性疾病或甲基組胺增加12 h尿液中介物的方法可作為重要的補充診斷手段。過敏原的識別可以通過有針對性的胃腸道過敏測試實現；雖然尿液甲基組胺分泌的測試非常簡單，對食物過敏也不具有特異性，但它提供的對組胺相關癥狀的客觀證據非常有用[4]。甲基組胺試驗表明，食物過敏和胃腸道受累患者攝入天然食物比攝入低過敏性飲食甲基組胺排出增多。在甲基組胺排泄升高的情況下，如果臨床表現不能用IgE和/或非IgE的常規診斷明確，可以考慮口服激發試驗或更廣泛的醫療診斷方法，如內鏡檢查。對內鏡檢查的病檢標本進行免疫組化分析可明確是否存在、哪個部位存在腸嗜酸性粒細胞增多或肥大細胞數量增加；內窺鏡灌洗液中IgE和嗜酸細胞陽離子蛋白(ECP)同時存在是確診過敏性腸疾病的一個很好的預測參數[21]，可用于診斷IgE抗體源于哪種食物。非IgE介導的過敏反應患者(Ⅱ-Ⅳ型)灌洗液中通常沒有腸IgE。應綜合分析病史、皮膚試驗、血清學IgE分析和細胞因子水平的結果，推論符合假設的變態反應類型的過敏原范圍，評估它們在激發試驗中的臨床意義。
三、應行鑒別診斷的其他疾病
如果發現與食物反應相關的非特異性證據，應排除與不耐受或過敏癥狀類似的其他疾病，如慢性炎癥性腸道疾病，慢性胰腺炎，腸易激綜合征，嗜酸細胞性胃腸炎，全身性肥大細胞增多癥，腹腔疾病和微結腸炎。
1．感染：
最常見的慢性感染有賈第蟲病、慢性沙門菌病、酵母菌感染，也有寄生蟲如變形蟲、蛔蟲、蟯蟲和類圓線蟲病感染。泌尿生殖道感染和/或細菌過度生長使感染加重時，感染引發的免疫反應(皮膚反應、嗜酸性粒細胞增多、免疫球蛋白升高、腹瀉)易被懷疑是由食物不耐受導致的。
2．肥大細胞增多癥：
全身性肥大細胞增多癥的癥狀不僅包括皮膚表現，60%～80%的患者還有胃腸道癥狀如惡心、腹痛、腹瀉、燒心、潰瘍病、消化道出血和吸收不良，癥狀的嚴重程度可以從輕微的惡心和疼痛到急性胃潰瘍和出血。表現為這些癥狀類似的疾病有可能是組胺耐受不良或食物過敏。觸發介質釋放的病原因素來自骨髓、胃腸道或皮膚中激增的幼稚肥大細胞，各種生理、藥理和/或心理刺激可以導致其自發釋放。全身性肥大細胞增多癥的發病機制主要是跨膜c-kit受體酪氨酸激酶的突變，導致肥大細胞增殖和成熟，由于突變的c-kit受體可以永久激活，從而增加肥大細胞的增殖和促進肥大細胞介質釋放。癥狀評分、血清類胰蛋白酶和尿中甲基組胺排泄量測定是核心的診斷指標。組織標本(皮膚、胃腸道)的組織學分析可以明確診斷，骨髓穿刺活檢可以診斷肥大細胞浸潤。
治療措施包括：避免已知的觸發因素；肥大細胞穩定劑(色甘酸鈉、糖皮質激素、環孢霉素)；降低肥大細胞生長的藥物(克拉屈濱、干擾素)；抗介質分泌的藥物(H1和H2組胺、白三烯受體拮抗劑)；酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼)作為進一步的選擇也是可行的。
3．嗜酸細胞性食管胃腸炎：
嗜酸細胞性食管胃腸炎的特征是食管、胃、腸黏膜嗜酸性粒細胞浸潤。典型的癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉。40%～65%的患者在白細胞分類計數時發現嗜酸粒細胞增多，應排除慢性炎癥性腸疾病、寄生蟲感染和腫瘤。此外，40%～50%的患者IgE升高或存在特異性IgE，是作為診斷食物過敏的證據。為明確診斷，應進行胃鏡和腸鏡標本活檢。戒酒、采用低變應原的流質飲食和藥物治療(抗組胺藥、布地奈德、色甘酸和甲潑尼龍)，預后良好。
4．植物神經系統、心理和軀體功能紊亂：
除與其他特殊系統疾病的鑒別診斷，食物相關癥狀還應及時考慮心理、植物神經系統或軀體部分因素(例如飲食紊亂)。食物過敏、不耐受反應與心理癥狀之間的關系研究雖然很少，卻研究結果表明它們之間存在直接和間接的相互作用。例如，精神神經免疫學測試已經表明，腎上腺素的釋放作為一種應激反應，通過去甲腎上腺素能神經纖維刺激釋放信使物質如組胺刺激肥大細胞；另一方面，食物不耐受本身也是一種心理應激，可影響患者生命質量，誘發或加重抑郁癥和焦慮癥。
參考文獻（略）
