Authors:Jayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP, AGAF, FAASLDNamita Roy-Chowdhury, PhD, FAASLDXia Wang, MD, PhDSection Editor:Keith D Lindor, MDDeputy Editor:Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF

翻譯:王麗, 主治醫師

Contributor Disclosures

我們的所有專題都會依據新發表的證據和同行評議過程而更新。

文獻評審有效期至： 2020-12. | 專題最后更新日期： 2019-02-27.

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引言

肝臟對膽紅素的代謝由4個不同卻相互關聯的階段構成(參見“膽紅素代謝”)：

從循環中攝取

細胞內存儲

與葡萄糖醛酸結合

膽道排泄

正常情況下，約有96%的血漿膽紅素為非結合膽紅素。上述過程中任一階段異常都可導致高膽紅素血癥，既可以僅為非結合膽紅素升高，也可以為非結合(間接)膽紅素和結合(直接)膽紅素均升高。一些復雜的臨床疾病(如肝炎或肝硬化)可影響上述多個過程，導致非結合膽紅素和結合膽紅素蓄積。此時，血漿中結合膽紅素的比例升高。相比之下，若膽紅素生成過量(如溶血)且不存在肝臟疾病，或是在損害膽紅素攝取或葡萄糖醛酸化的遺傳性或獲得性疾病中，僅有非結合膽紅素的比例升高。(參見“黃疸或無癥狀高膽紅素血癥的分類和病因”)

非結合型高膽紅素血癥的最常見病因包括膽紅素生成過多、Gilbert綜合征以及新生兒黃疸。本文將總結前兩種疾病，重點闡述Gilbert綜合征。Ⅰ型和Ⅱ型Crigler-Najjar綜合征(引起非結合型高膽紅素血癥的罕見遺傳病)、新生兒黃疸以及黃疸患者的評估詳見其他專題。(參見“Crigler-Najjar綜合征”和“新生兒非結合高膽紅素血癥的發病機制和病因”和“成人黃疸或無癥狀性高膽紅素血癥的診斷方法”和“兒童非結合型高膽紅素血癥黃疸的評估”)

參考值范圍

不同實驗室之間肝功能檢查的參考值范圍不同。例如，某醫院的成人正常參考值范圍如下[1]：

白蛋白：3.3-5.0g/dL(33-50g/L)

堿性磷酸酶：

?男性：45-115IU/L

?女性：30-100IU/L

ALT：

?男性：10-55IU/L

?女性：7-30IU/L

AST：

?男性：10-40IU/L

?女性：9-32IU/L

總膽紅素：0.0-1.0mg/dL(0-17μmol/L)

直接膽紅素：0.0-0.4mg/dL(0-7μmol/L)

γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)：

?男性：8-61IU/L

?女性：5-36IU/L

凝血酶原時間(prothrombin time, PT)：11.0-13.7秒

膽紅素生成過多

與膽紅素生成過多相關的大多數疾病都會引發溶血。非結合膽紅素的一過性升高也可發生于大型血腫的吸收階段。血紅蛋白降解生成膽紅素。為了在膽汁中排泄，需使膽紅素可溶于水，這是通過將膽紅素與葡萄糖醛酸結合來實現的。膽紅素生成過多時，超出了肝臟的結合能力，導致非結合型高膽紅素血癥。(參見“膽紅素代謝”)

溶血時，血漿中膽紅素的濃度極少超過3-4mg/dL。盡管少量的結合膽紅素可在血清中蓄積，但結合膽紅素的比例仍在正常范圍內(約占總膽紅素的4%)[2-4]。同時存在肝膽功能異常時，膽紅素水平可能更高[2]。需注意，用于確定“直接”和“間接”膽紅素比例的實驗室技術會高估結合膽紅素的真實比例。(參見“血清膽紅素檢測的臨床事宜”，關于‘血清膽紅素的測量’一節)

可引起溶血的疾病包括(但不限于)(表 1)：

與紅細胞形態異常有關的疾病，可導致紅細胞過早破壞(如，鐮狀細胞貧血和遺傳性球形紅細胞增多癥)

機械性溶血(如，血栓性血小板減少性紫癜/溶血-尿毒綜合征)

溫凝集素或冷凝集素導致的自身免疫性溶血性貧血

中毒或特異質性疾病(如，藥物毒性)

無效紅細胞生成相關疾病，可導致骨髓內紅細胞前體破壞(如，輕型地中海貧血)

稱為“先天性紅系造血異常性貧血”的罕見遺傳性貧血，該病可引起無效紅細胞生成、骨髓內幼紅細胞增生以及繼發性血色病

溶血性貧血詳見其他專題。

Gilbert綜合征

最常見的膽紅素葡萄糖醛酸化遺傳性疾病是Gilbert綜合征，也稱為Meulengracht病。Gilbert綜合征是一種良性疾病，又稱為“體質性肝功能障礙”或“家族性非溶血性黃疸”[5]。盡管許多患者都為散發病例，但本病也可在家族中遺傳[6]。本病以反復發作黃疸為特征，可能由脫水、禁食、間發性疾病、月經及勞力過度觸發[7]。除黃疸外，患者通常無癥狀。Gilbert綜合征患者的高膽紅素血癥為非結合型。排除引起非結合型高膽紅素血癥的其他原因后確診，但也可進行基因檢測。該病無需治療，但可能是一些藥物出現毒性反應的危險因素，如伊立替康。

流行病學 — Gilbert綜合征在不同人群的患病率為4%-16%[8-16]。患者通常在青春期起病，此時性類固醇激素濃度的改變影響膽紅素代謝，導致血漿膽紅素濃度升高[17]。因此，該病極少在青春期之前得到診斷。本病更常見于男性，可能是因為男性每日膽紅素生成水平相對較高[17]。

發病機制 — Gilbert綜合征是編碼尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酯(uridine diphosphoglucuronate, UDP)-葡萄糖醛酸基轉移酶(glucuronosyltransferase, UGT)1A1的基因的啟動子缺陷所致，該酶負責膽紅素與葡萄糖醛酸的結合。

膽紅素葡萄糖醛酸化受損 — UDP-UGT是一個介導多種內源性和外源性化合物葡萄糖醛酸化過程的酶家族(圖 1)。膽紅素-UGT(UGT1A1)將膽紅素與葡萄糖醛酸相結合，使膽紅素轉換為容易經膽汁排泄的水溶性形式。Gilbert綜合征患者存在UGT1A1基因突變，該基因編碼膽紅素-UGT。(參見“膽紅素代謝”和‘基因缺陷’)

專門的檢測可發現一些肝功能異常，包括：

肝臟膽紅素-UGT活性下降，大約為正常值的30%[18,19]

單結合膽色素的比例增加14%-34%(正常情況下僅占總膽色素的7%-10%)[20]

膽紅素生成增加 — Gilbert綜合征患者的黃疸發作可由導致膽紅素生成增加的狀況觸發，如[7,21]：

禁食

溶血

間發性發熱性疾病

體力活動

應激

月經

每日攝入總熱量低至400kCal會導致血漿膽紅素濃度在48小時內升高至2-3倍[22,23]。Gilbert綜合征患者接受不含脂類的正常熱量飲食時，也會出現類似的膽紅素升高[24]。患者重新開始正常飲食后，膽紅素濃度可在12-24小時內恢復至基線值。

禁食期間高膽紅素血癥很可能由多種因素引起，包括：脂肪細胞內含有的膽紅素釋放導致的膽紅素負荷增加，UDP-葡萄糖醛酸(葡萄糖醛酸化過程的輔助底物)消耗所致結合膽紅素減少，以及經腸肝循環的膽紅素循環增加[25-28]。

間發性發熱性疾病、體力活動以及應激引起高膽紅素血癥的機制很可能與禁食相同[22]。

基因缺陷 — Gilbert綜合征患者的基因缺陷位于UGT1A1啟動子區域。Gilbert綜合征僅見于純合性變異型啟動子的人群。因此，其遺傳性最符合常染色體隱性遺傳(表 2)。然而，與存在2個野生型等位基因的患者相比，Gilbert基因型雜合子患者的平均血漿膽紅素濃度更高[8]。據估計，西方國家一般人群中有9%為純合性變異型啟動子，高達42%的個體為雜合子。

UGT1A基因位點的特征使人們可以理解導致Gilbert綜合征的分子缺陷。導致Gilbert綜合征的基因突變位于UGT1A1基因第1個外顯子上游的啟動子區[8]。啟動子內正常的TATAA元件序列是A(TA)6TAA。高加索人和黑人Gilbert綜合征患者的純合性TATAA序列[即A(TA)7TAA]更長，使得膽紅素-UGT生成減少(圖 2)。這種變異型稱為UGT1A1*28。Gilbert綜合征的基因缺陷與Crigler-Najjar綜合征不同，后者為膽紅素-UGT缺失，或者是生成活性降低或無活性的異常形式。(參見“Crigler-Najjar綜合征”)

在美國、歐洲、中東國家和南亞國家進行的研究中，所有Gilbert綜合征患者均有較長的TATAA元件序列。然而，Gilbert表型的表達很可能還與其他因素相關，因為并不是所有存在純合性變異型啟動子的患者都出現了高膽紅素血癥[8]。此外，在日本人群中發現，UGT1A1編碼區內的其他基因突變也可引起Gilbert表型[29,30]。

因為Gilbert型啟動子的出現率高，在部分引起Crigler-Najjar綜合征型的結構性突變雜合子攜帶者中，其正常等位基因上還攜帶了Gilbert型TATAA元件。此類聯合缺陷可導致重度高膽紅素血癥，偶爾引發核黃疸[31,32]。這也解釋了為什么Crigler-Najjar綜合征患者的家庭成員中經常發現中度水平的高膽紅素血癥。(參見“Crigler-Najjar綜合征”)

組織學 — 從組織病理學上來說，除了小葉中央區內的脂褐素非特異性蓄積外，肝臟正常[33]。電子顯微鏡可能發現輕微的異常。

臨床表現 — 除了間歇性黃疸發作以外，絕大多數Gilbert綜合征患者無癥狀且體格檢查結果正常。實驗室檢查可發現非結合型高膽紅素血癥，總膽紅素水平常低于3mg/dL，但膽紅素生成增加時，總膽紅素水平可能高于該值。(參見上文‘膽紅素生成增加’)

癥狀 — Gilbert綜合征患者的典型表現為輕度黃疸間歇性發作，主要為非結合型高膽紅素血癥。發作間期無癥狀。癥狀通常在青春期首次出現，此時性類固醇激素濃度的變化改變了膽紅素代謝，從而引起血漿膽紅素濃度升高[17]。除了輕度黃疸間歇性發作外，患者通常無癥狀，但部分患者存在非特異性癥狀，如全身不適、腹部不適或乏力，這些主訴與血漿膽紅素濃度升高的關系不明確[34]。

體格檢查結果 — Gilbert綜合征患者的體格檢查結果通常正常，因為膽紅素水平通常低于可引起黃疸的水平。在黃疸發作期間，體格檢查會發現明顯的鞏膜黃疸。

實驗室檢查 — 除了存在非結合型高膽紅素血癥，Gilbert綜合征患者的常規實驗室檢查結果通常正常(表 2)。血清膽紅素水平呈波動性，通常低于3mg/dL，也可能正常。某些伴發的病理情況或生理性事件可使血漿膽紅素濃度升高至更高值，但通常低于6mg/dL。(參見上文‘膽紅素生成增加’)

病例報告顯示，有Gilbert綜合征患者發生重度非結合型高膽紅素血癥。此類患者通常在UGT1A1啟動子區域還存在其他突變，或是Crigler-Najjar型結構突變的雜合子攜帶者，或存在容易引發高膽紅素血癥的共存疾病(例如，可導致溶血的疾病)[35]。一項有關2例此類患者(1例為遺傳性球形紅細胞增多癥患者，另1例為UGT1A1存在其他突變的患者)的報道顯示，應用利福平成功治療了高膽紅素血癥，其作用機制是誘導UGT1A1[35]。

有時，Gilbert綜合征患者的血漿膽紅素濃度下降包括：使用皮質類固醇，該類藥可增加肝臟攝取膽紅素；或應用肝酶誘導劑(如苯巴比妥或氯貝丁酯)，這些藥物可在1-2周內使血漿膽紅素濃度恢復正常[36-38]。

應用測量紅細胞壽命的敏感性方法發現，多達40%的Gilbert綜合征患者存在不伴貧血的輕度溶血[39,40]。這一觀察結果可能是由溶血導致膽紅素生成增加引起，從而加重黃疸，使Gilbert綜合征患者不得不就醫。

藥物相互作用 — 由于膽紅素-UGT參與雌激素、一些重要藥物和致癌物的葡萄糖醛酸化，所以Gilbert綜合征患者可能更容易發生排泄前需膽紅素-UGT介導肝臟葡萄糖醛酸化的物質引起的毒性反應。已知Gilbert綜合征會增加伊立替康的毒性風險。目前不太清楚Gilbert綜合征對需要膽紅素-UGT介導肝臟葡萄糖醛酸化的其他藥物的影響。

伊立替康的活性代謝產物(即SN-38)主要通過膽紅素-UGT在肝臟中進行葡萄糖醛酸化。該藥主要的劑量限制性毒性是腹瀉；在遺傳了某些UGT1A1基因多態性的患者，SN-38的葡萄糖醛酸化下降，導致腹瀉發病率增加[41,42]。該癥狀可能嚴重到患者必須換用其他藥物。

另外2種需要膽紅素-UGT介導肝臟葡萄糖醛酸化的藥物是對乙酰氨基酚和甲苯磺丁脲，但是尚不清楚這些藥物的葡萄糖醛酸化改變是否有臨床意義，目前并不推薦Gilbert綜合征患者避免使用這些藥物[43,44]。理論上說，這些藥物排泄減少有可能引起藥物蓄積和毒性作用增加。基于靜脈給予對乙酰氨基酚的研究發現，在Gilbert綜合征患者中，該藥的葡萄糖醛酸化降低[43]，但口服給藥時未發現此關聯[45,46]。

Gilbert綜合征患者使用某些藥物可能誘發高膽紅素血癥。阿扎那韋是一種抗逆轉錄病毒藥物，可抑制膽紅素-UGT活性，引起高膽紅素血癥[47]。據報道，在使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療丙型肝炎期間[48]以及在接受帕唑帕尼治療的患者中，可能發生單純性高膽紅素血癥[49]。這些病例沒有必要停止治療。

膽石癥 — 在成人和兒童，Gilbert綜合征與膽石癥風險增加有關。這一點在有其他易發溶血疾病的患者中可能尤為重要，這些疾病包括遺傳性球形紅細胞增多癥、重型地中海貧血和鐮狀細胞病等[50-52]。(參見“鐮狀細胞病的肝臟表現”，關于‘膽石癥’一節和“遺傳性球形紅細胞增多癥”，關于‘色素性膽結石’一節和“地中海貧血的臨床表現及診斷”，關于‘黃疸和色素性膽結石’一節)

新生兒黃疸 — 出生后第2周期間出現的母乳性黃疸可能是由并發的新生兒Gilbert綜合征表現所致。(參見“新生兒非結合高膽紅素血癥的發病機制和病因”，關于‘Gilbert綜合征’一節)

診斷 — 診斷Gilbert綜合征最重要的方面是，不進行有創檢查及不必要檢查的情況下識別該病。通常，無明顯肝病或溶血的患者出現輕度非結合型高膽紅素血癥(可能由若干因素引起，如脫水、禁食、間發性疾病、月經或勞力過度)時，可確診該病。

具有以下特征的患者可做出推定診斷[53-56]：

重復檢查發現非結合型高膽紅素血癥

全細胞計數、血涂片和網織紅細胞計數正常

血漿氨基轉移酶和堿性磷酸酶濃度正常

若患者在之后12-18個月期間實驗室檢查(血漿膽紅素升高除外)持續正常，可確診Gilbert綜合征。

在攝入400kCal熱量的低脂膳食后觀察到血漿膽紅素濃度升高可支持該診斷。另一項激發試驗是靜脈給予煙酸，患者在3小時內出現高膽紅素血癥(可能是因為脾內膽紅素生成增加以及肝臟攝取膽紅素增加)[26,57-59]。然而，臨床上很少需要進行這些激發試驗。

若診斷不明，基因檢測可確診[9]。目前部分臨床實驗室(some clinical laboratories)可進行基因檢測。

治療 — Gilbert綜合征患者無需特異性治療。針對Gilbert綜合征，最重要的是識別該病，以及認識到：該病除了增加某些藥物(如伊立替康)的副作用發生率外，并不是一種嚴重疾病。還應討論該病的遺傳模式，以避免家庭成員進行不必要的檢查。

預后 — Gilbert綜合征患者的長期結局與一般人群相似。然而，Gilbert基因型與新生兒黃疸的嚴重程度增加及持續時間延長相關[16,60]。(參見“新生兒非結合高膽紅素血癥的發病機制和病因”，關于‘Gilbert綜合征’一節)

一些研究已表明，血清膽紅素水平輕度升高(例如Gilbert綜合征導致的增加)可能是有益的，因為膽紅素具有抗氧化作用。在Gilbert綜合征患者中，動脈粥樣硬化性心臟病、子宮內膜癌和霍奇金淋巴瘤的發病率可能較低，癌癥相關的總體死亡率可能也較低[7,43,45]。此外，在超重兒童中，發生非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)者的平均血清膽紅素水平低于未發生NAFLD者[61]。一項報告顯示，Gilbert綜合征患者發生乳腺癌的風險增加[62]，但這一結論并未得到更大型研究的證實[63]。值得注意的是，研究發現，存在輕度高膽紅素血癥且臨床診斷為Gilbert綜合征的患者全因死亡風險顯著降低[64]。這一保護性作用似乎并不特別針對UGT1A1*28基因型，但與血清膽紅素水平直接相關。

學會指南鏈接

部分國家及地區的學會指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見“Society guideline links: Inherited liver disease”)

患者教育

UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎篇”和“高級篇”。基礎篇通俗易懂，相當于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關于某種疾病患者可能想了解的4-5個關鍵問題；基礎篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內容更深入詳盡；相當于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫學術語的患者。

以下是與此專題相關的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關鍵詞找到更多相關專題內容。)

基礎篇(參見“患者教育：Gilbert綜合征(基礎篇)”)

高級篇(參見“Patient education: Gilbert syndrome (Beyond the Basics)”)

總結與推薦

肝臟代謝膽紅素由4個不同卻相互關聯的階段構成(參見“膽紅素代謝”)：

?從循環中攝取

?細胞內存儲

?與葡萄糖醛酸結合

?膽道排泄

正常情況下，約有96%的血漿膽紅素是非結合膽紅素。膽紅素代謝中任何階段的異常都可導致高膽紅素血癥。

大多數導致膽紅素生成過多的疾病都會引起溶血。血紅蛋白降解生成膽紅素。為了在膽汁中排泄，需使膽紅素溶于水，這是通過使膽紅素與葡萄糖醛酸結合來實現的。膽紅素生成過多時，超出了肝臟的結合能力，從而導致非結合型高膽紅素血癥。(參見上文‘膽紅素生成過多’)

最常見的遺傳性膽紅素葡萄糖醛酸化疾病是Gilbert綜合征，以非結合型高膽紅素血癥導致的黃疸反復發作為特征。(參見上文‘Gilbert綜合征’)

Gilbert綜合征由編碼尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酯(UDP)-葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)1A1的基因的啟動子缺陷導致，該酶負責使膽紅素與葡萄糖醛酸結合。(參見上文‘發病機制’)

除了黃疸間歇性發作外，大多數Gilbert綜合征患者無癥狀，體格檢查結果也正常。(參見上文‘臨床表現’)

實驗室檢查可發現非結合型高膽紅素血癥，總膽紅素水平通常低于3mg/dL，但膽紅素生成增加時可能高于此值。(參見上文‘實驗室檢查’和‘膽紅素生成增加’)

對于重復檢查發現非結合型高膽紅素血癥，同時全血細胞計數、血涂片、網織紅細胞計數、血漿氨基轉移酶濃度及堿性磷酸酶濃度均正常的患者，可推定診斷為Gilbert綜合征。若患者在之后12-18個月期間實驗室檢查結果持續正常(血漿膽紅素升高除外)，可確診。(參見上文‘診斷’)

Gilbert綜合征患者無需特異性治療。針對Gilbert綜合征，最重要的是識別本病并認識到其為良性疾病。還應討論其遺傳模式，以避免家庭成員進行不必要的檢查。(參見上文‘治療’和‘藥物相互作用’和‘基因缺陷’)

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