新生兒膽紅素代謝特點（因此生理性黃疸非結合膽紅素多見）：

1. 膽紅素生成較多（新生兒8.8mg/kg，成人3.8mg/kg；新生兒溶血）
2. 轉運膽紅素的能力不足（尿少，血液酸性，白蛋白結合能力下降；低蛋白血癥）
3. 肝功能發育未完善（葡萄糖醛酸轉移酶少；肝功能發育不成熟）
4. 腸肝循環的特性（腸道菌少，轉為糞便膽原能力差，腸肝循環增加；腸道內缺乏正常菌群，排泄能力不足）
5. 缺氧、饑餓、低血糖、寒冷等使黃疸加重（影響代謝）

膽紅素代謝示意圖

生理性與病理性黃疸鑒別：

?新生兒病理性黃疸 四過一復現：過早、過快、過重、過長、退而復現 病理性黃疸（pathologic jaundice）又稱為非生理性高膽紅素血癥(non-physiological hyperbilirubinemia)。病理性黃疸相對生理性黃疸而言是血清膽紅素水平異常增高或膽紅素增高性質的改變，某些增高是屬于生理性黃疸的延續或加深，而更重要的是要積極尋找引起其增高的原發病因，及時干預，預防膽紅素腦損傷的發生。

出現下列任一項情況應該考慮有病理性黃疸：
①生后24小時內出現黃疸；
②血清總膽紅素值已達到相應日齡及相應危險因素下的光療干預標準(見圖6-11)，或超過小時膽紅素風險曲線的第95百分位數(見圖6-10)；或膽紅素每日上升超過85μmol/L(5mg/dl)或每小時>0.5mg/dl； 【賀銀成：足月兒大于221umol/L，新生兒大于257umol/L；或速度大于85umol/l/d】
③黃疸持續時間長，足月兒>2周，早產兒>4周；
④黃疸退而復現；
⑤血清結合膽紅素>?34μmol/L(2mg/dl)

病因分類：

膽紅素生成過多

紅細胞多、形態異常、新生兒敗血癥（毒素破壞紅細胞）、新生兒溶血癥、腸肝循環增加(母乳性黃疸)

同族免疫性溶血：血型不合溶血病
感染：細菌、病毒感染
紅細胞增多癥、G-6-PD缺乏癥
血管外溶血：頭顱血腫、顱內出血
血紅蛋白病、紅細胞形態異常
腸肝循環增加：消化道畸形、母乳性黃疸（一般認為，新生兒小腸內的β-葡萄糖醛酸酐酶含量多（經過檢測確認），活性高。這種主要來源于母乳的酶，可催化結合膽紅素變成未結合膽紅素，此過程在新生兒小腸內進行，加上小兒腸蠕動相對慢，使大量應排泄的膽紅素被這種酶解離成未結合膽紅素，吸收增加，即出現母乳性黃疸。）

肝臟膽紅素代謝障礙

新生兒窒息（缺氧及感染）、甲低、先天性（Crigle-Najjar綜合征~先天性UDPGT即葡萄糖醛酸轉移酶缺乏、Gilbert綜合征~先天性非溶血性未結合膽紅素增高癥、Lucey-Driscoll綜合征~家族性暫時性新生兒黃疸）

膽汁排泄障礙

新生兒肝炎、膽道閉鎖、先天性膽總管囊腫、Dubin-Johnson綜合征（結合膽紅素在肝細胞內轉運和排泄障礙）

新生兒黃疸(neonatal jaundice)，也稱為新生兒高膽紅素血癥(neonatal hyperbilirubinemia)，是因膽紅素在體內積聚引起的皮膚或其他器官黃染，是新生兒期最常見的臨床問題，超過80%的正常新生兒在生后早期可出現皮膚黃染；新生兒血清膽紅素超過5~7mg/d(成人超過2mg/d)可出現肉眼可見的黃疸。未結合膽紅素增高是新生兒黃疸最常見的表現形式，重者可引起膽紅素腦病(核黃疸)(詳見本章第十節)，造成神經系統的永久性損害，甚至死亡。

【胎兒和新生兒膽紅素代謝的生理】

在胎兒期，肝臟相對不活躍，胎兒紅細胞破壞后所產生的膽紅素主要由母親肝臟處理。如胎兒紅細胞破壞過多，母親肝臟不能完全處理所有的膽紅素，臍帶和羊水可呈黃染；此外，當骨髓和髓外造血不能滿足需要時，可出現胎兒貧血。胎兒肝臟也能處理少量膽紅素，但當胎兒溶血而肝臟處理膽紅素能力尚未成熟時，新生兒臍血中也可以檢測到較高水平的膽紅素。

在新生兒期，多數膽紅素來源于衰老紅細胞。紅細胞經單核巨噬細胞系統破壞后所產生的血紅素約占75%，它與其他來源的血紅素包括肝臟、骨髓中紅細胞前體和其他組織中的含血紅素蛋白，約占25%。血紅素在血紅素加氧酶(hemo oxygenase)的作用下轉變為膽綠素，后者在膽綠素還原酶(bilverdin reductase)的作用下轉變成膽紅素；在血紅素轉變至膽綠素的過程中產生內源性的一氧化碳(CO)，故臨床上可通過呼出氣CO的產量來評估膽紅素的產生速率。1g血紅蛋白可產生34mg(600umol)未結合膽紅素。

膽紅素的轉運、肝臟攝取和處理:血中未結合膽紅素多數與白蛋白結合，以復合物形式轉運至肝臟。未結合膽紅素與白蛋白結合后一般是“無毒的”，即不易進入中樞神經系統。但是，游離狀態的未結合膽紅素呈脂溶性，能夠通過血-腦屏障，進入中樞神經系統，引起膽紅素腦病;某些情況如低血白蛋白水平、窒息、酸中毒、感染、早產和低血糖等，可顯著降低膽紅素與白蛋白結合率;游離脂肪酸、靜脈用脂肪乳劑和某些藥物，如磺胺、頭孢類抗生素、利尿劑等也可競爭性影響膽紅素與白蛋白的結合。膽紅素進入肝臟后被肝細胞的受體蛋白(Y和Z蛋白，一種細胞內的轉運蛋白)結合后轉運至光面內質網，通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UDPGT)的催化，每一分子膽紅素結合兩分子的葡萄糖醛酸，形成水溶性的結合膽紅素(conjugated bilirubin)，后者經膽汁排泄至腸道。在較大兒童或成人，腸道膽紅素通過細菌作用被還原為糞膽素原(stercobilinogen)后隨糞便排岀；部分排入腸道的結合膽紅素可被腸道的β-葡萄糖醛酸酐酶水解，或在堿性環境中直接與葡萄糖醛酸分離成為未結合膽紅素，后者可通過腸壁經門靜脈重吸收到肝臟再行處理，形成腸-肝循環(enterohepatic circulation);在某些情況下，如早產兒、腸梗阻等，腸-肝循環可顯著增加血膽紅素水平。

【新生兒膽紅素代謝特點】

新生兒期有諸多原因使血清膽紅素處于較高水平，主要有：

(一)膽紅素生成過多

新生兒每日生成的膽紅素明顯高于成人(新生兒8.8mg/kg,成人3.8mg/kg)，其原因是：胎兒血氧分壓低，紅細胞數量代償性增加，出生后血氧分壓升高，過多的紅細胞破壞；新生兒紅細胞壽命相對短(早產兒低于70天，足月兒約80天，成人為120天)，且血紅蛋白的分解速度是成人的2倍；肝臟和其他組織中的血紅素及骨髓紅細胞前體較多，其比例在足月兒和早產兒分別為20%~25%和30%而在成人僅占15%。

(二)血漿白蛋白聯結膽紅素的能力不足

剛娩出的新生兒常有不同程度的酸中毒，可減少膽紅素與白蛋白聯結；早產兒胎齡越小，白蛋白含量越低，其聯結膽紅素的量也越少。

(三)肝細胞處理膽紅素能力差

未結合膽紅素( unconjugated bilirubin)進入肝細胞后，與Y、Z蛋白結合；而新生兒出生時肝細胞內Y蛋白含量極微(生后5~10天達正常)，UDPGT含量也低(生后1周接近正常)且活性差(僅為正常的0~30%)，因此，生成結合膽紅素的量較少；出生時肝細胞將結合膽紅素排泄到腸道的能力暫時低下，早產兒更為明顯，可出現暫時性肝內膽汁淤積。

(四)腸肝循環特點

在新生兒，腸蠕動性差和腸道菌群尚未完全建立，而腸腔內β-葡萄糖醛酸酐酶活性相對較高，可將結合膽紅素轉變成未結合膽紅素，再通過腸道重吸收，導致腸-肝循環增加，血膽紅素水平增高。此外，胎糞含膽紅素較多，如排泄延遲，也可使膽紅素重吸收增加。

當饑餓、缺氧、脫水、酸中毒、頭顱血腫或顱內出血時，更易出現黃疸或使原有黃疸加重。

【新生兒黃疸分類】

傳統基于單個血清膽紅素值而確定的所謂“生理性或病理性黃疸”的觀點已受到了挑戰。根據臨床實際，目前較被接受的高膽紅素血癥風險評估方法是采用日齡(表6-6)或小時齡膽紅素值分區曲線，又稱Bhutani曲線(圖6-10);根據不同胎齡和生后小時齡以及是否存在高危因素來評估和判斷這種膽紅素水平是否屬于正常或安全，以及是否需要治療(光療)干預(圖6-11)。所謂高危因素指臨床上常與重癥高膽紅素血癥并存的因素，高危因素越多，重度高膽紅素血癥機會越多，發生膽紅素腦病機會也越大；新生兒溶血、頭顱血腫、皮下淤血、窒息、缺氧、酸中毒、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖等即屬于高危因素。

(一)生理性黃疸( physiological jaundice)

也稱為非病理性高膽紅素血癥(non-pathologic hyperbilirubinemia)。人類初生時膽紅素產量大于膽紅素排泄量，在我國幾乎所有足月新生兒在生后早期都會出現不同程度的暫時性血清膽紅素增高。表6-6顯示了我國足月新生兒初生第1至第7日血清總膽紅素濃度。

生理性黃疸是排除性診斷，其特點為:①一般情況良好;②足月兒生后2~3天出現黃疸，4~5天達高峰，5~7天消退，最遲不超過2周；早產兒黃疸多于生后3~5天出現，5~7天達高峰，7~9天消退，最長可延遲到3~4周；③每日血清膽紅素升高<85umol/L(5mg/d)或每小時<0.5mg/d；④血清總膽紅素值尚未超過小時膽紅素曲線(Bhutan曲線)的第95百分位數，或未達到相應日齡、胎齡及相應危險因素下的光療干預標準(見圖6-11)。

(二)病理性黃疸( pathologic jaundice)

病理性黃疸（pathologic jaundice）又稱為非生理性高膽紅素血癥(non-physiological hyperbilirubinemia)。病理性黃疸相對生理性黃疸而言是血清膽紅素水平異常增高或膽紅素增高性質的改變，某些增高是屬于生理性黃疸的延續或加深，而更重要的是要積極尋找引起其增高的原發病因，及時干預，預防膽紅素腦損傷的發生。出現下列任一項情況應該考慮有病理性黃疸：①生后24小時內出現黃疸；②血清總膽紅素值已達到相應日齡及相應危險因素下的光療干預標準(見圖6-11)，或超過小時膽紅素風險曲線的第95百分位數(見圖6-10)；或膽紅素每日上升超過85μmol/L(5mg/dl)或每小時>0.5mg/dl；③黃疸持續時間長，足月兒>2周，早產兒>4周；④黃疸退而復現；⑤血清結合膽紅素>?34μmol/L(2mg/dl)。

病理性黃疸根據其發病原因分為三類。

1. 膽紅素生成過多 因過多紅細胞的破壞及腸-肝循環增加,使膽紅素增多。

(1)紅細胞增多癥:即靜脈血紅細胞>6×102/L,血紅蛋白>220gL,血細胞比容>65%。常見于母-胎或胎-胎間輸血、臍帶結扎延遲、宮內生長遲緩(慢性缺氧)及糖尿病母親所生嬰兒等。

(2)血管外溶血:如較大的頭顱血腫、皮下血腫、顱內出血、肺出血和其他部位出血。

(3)同族免疫性溶血:見于血型不合如ABO或Rh血型不合等,我國ABO溶血病多見。

(4)感染:細菌、病毒、螺旋體、衣原體、支原體和原蟲等引起的重癥感染皆可致溶血,以金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌引起的敗血癥多見。

(5)腸-肝循環增加:先天性腸道閉鎖、先天性幽門肥厚、巨結腸、饑餓和喂養延遲等均可使胎糞排泄延遲,使膽紅素重吸收增加。

(6)母乳喂養與黃疸:母乳喂養相關的黃疸(breast feeding-associated jaundice)常指母乳喂養的新生兒在生后一周內，由于生后數天內熱卡和液體攝入不足、排便延遲等，使血清膽紅素升高，幾乎2/3母乳喂養的新生兒可岀現這種黃疸；患兒可有生理性體重下降顯著及血鈉增髙；黃疸常可通過增加母乳喂養量和頻率而得到緩解，母乳不足時也可以添加配方奶。該類黃疸不是母乳喂養的禁忌。

母乳性黃疸(breast milk jaundice)常指母乳喂養的新生兒在生后1~3個月內仍有黃疸，表現為非溶血性高未結合膽紅素血癥，其診斷常是排除性的。母乳性黃疸的確切機制仍不完全清楚；有研究表明部分母親母乳中的β-葡萄糖醛酸酐酶水平較高，可在腸道通過增加腸葡萄糖醛酸與膽紅素的分離，使未結合膽紅素被腸道再吸收，從而增加了肝臟處理膽紅素的負擔；也有研究提示與肝臟UGT酶基因多態性有關。母乳性黃疸一般不需任何治療，停喂母乳24~48小時，黃疸可明顯減輕，但一般可以不停母乳；當膽紅素水平達到光療標準時應給以干預。

(7)紅細胞酶缺陷：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)、丙酮酸激酶和已糖溦酶缺陷均可影響紅細胞正常代謝，使紅細胞膜僵硬，變形能力減弱，滯留和破壞于單核-巨噬細胞系統。

(8)紅細胞形態異常：遺傳性球形紅細胞增多癥、遺傳性橢圓形細胞增多癥、遺傳性口形紅細胞增多癥、嬰兒固縮紅細胞增多癥等均由于紅細胞膜結構異常使紅細胞在脾臟破壞增加。

(9)血紅蛋白病：a地中海貧血，血紅蛋白F-Poole和血紅蛋白Hasharon等，由于血紅蛋白肽鏈數量和質量缺陷而引起溶血。

(10)其他：維生素E缺乏和低鋅血癥等，使細胞膜結構改變導致溶血。

2. 肝臟膽紅素代謝障礙 由于肝細胞攝取和結合膽紅素的功能低下，使血清未結合膽紅素升高。

(1)缺氧和感染:如窒息和心力衰竭等，均可抑制肝臟UDPGT的活性。

(2)Crigler-Najjar綜合征：即先天性DPGT缺乏。Ⅰ型屬常染色體隱性遺傳，酶完全缺乏，酶誘導劑，如苯巴比妥治療無效。生后數年內需長期光療，以降低血清膽紅素和預防膽紅素腦病；該病臨床罕見，患兒很難存活，肝臟移植可以使UDPGT酶活性達到要求。Ⅱ型多屬常染色體顯性遺傳，酶活性低下，發病率較I型高；酶誘導劑，如苯巴比妥治療有效。

(3)Gilbert綜合征：是一種慢性的、良性高未結合膽紅素血癥，屬常染色體顯性遺傳。是由于肝細胞攝取膽紅素功能障礙和肝臟UDPGT活性降低所致。其UDPGT活性降低的機制是在基因啟動子區域TA重復增加，在我國人群常見基因外顯子G71R基因突變，導致酶的活力降低。Gilbert綜合征癥狀輕，通常于青春期才有表現；在新生兒期由于該酶活力降低，致肝細胞結合膽紅素功能障礙而表現為高膽紅素血癥。當UDPGT基因突變和G-6-PD缺乏、ABO血型不合等同時存在時，高膽紅素血癥常更為明顯。

(4)Lucey-Driscol綜合征：即家族性暫時性新生兒黃疸。某些母親所生的所有新生兒在生后48小時內表現為嚴重的高未結合膽紅素血癥，其原因為妊娠后期孕婦血清中存在一種性質尚未明確的葡萄糖醛酸轉移酶抑制物，使新生兒肝臟UDPGT酶活性被抑制。本病有家族史，新生兒早期黃疸重，2~3周自然消退。

(5)藥物：某些藥物如磺胺、水楊酸鹽、維生素K3、吲哚美辛、毛花苷丙等，可與膽紅素競爭Y、Z蛋白的結合位點，影響膽紅素的轉運而使黃疸加重。

(6)先天性甲狀腺功能低下：甲狀腺功能低下時，肝臟UDPGT活性降低可持續數周至數月；甲狀腺功能低下時還可以影響肝臟膽紅素的攝取和轉運；經甲狀腺素治療后，黃疸常明顯緩解。

(7)其他：腦垂體功能低下和21-三體綜合征等常伴有血膽紅素升高或生理性黃疸消退延遲。

3. 膽汁排泄障礙 肝細胞排泄結合膽紅素障礙或膽管受阻，可致高結合膽紅素血癥，如同時有肝細胞功能受損，也可伴有未結合膽紅素增高。

(1)新生兒肝炎：多由病毒引起的宮內感染所致。常見有乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒及EB病毒等。

(2)先天性代謝缺陷病：α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、半乳糖血癥、果糖不耐受癥、酪氨酸血癥、糖原累積病Ⅳ型及脂質累積病(尼曼匹克病、高雪病)等可有肝細胞損害。

(3)Dubin-Johnson綜合征：即先天性非溶血性結合膽紅素增高癥，較少見。是由肝細胞分泌和排泄結合膽紅素障礙所致，可出現未結合和結合膽紅素增高，臨床經過良性。

(4)腸道外營養所致的膽汁淤積：在新生兒監護病房中，常見于極低體重兒長期接受全腸道外營養，包括使用脂肪乳劑，岀現膽汁淤積，使血清結合膽紅素增高，同時可伴有肝功能損害；上述情況般隨腸道外營養的停用而逐漸緩解。

(5)膽道閉鎖：由于先天性膽道閉鎖或先天性膽總管囊腫，使肝內或肝外膽管阻塞，使結合膽紅素排泄障礙，是新生兒期阻塞性黃疸的常見原因。在新生兒膽道閉鎖，其黃疸可在2~4周岀現，大便逐漸呈灰白色，血清結合膽紅素顯著増髙。膽汁黏稠綜合征是由于膽汁淤積在小膽管中，使結合膽素排泄障礙，是新生兒期阻塞性黃疸的常見原因。在新生兒膽道閉鎖，其黃疸可在2~4周出現，大便逐漸呈灰白色，血清結合膽紅素顯著增高。膽汁黏稠綜合征是由于膽汁淤積在小膽管中，使結合膽紅素排泄障礙，也可見于嚴重的新生兒溶血病；肝和膽道的腫瘤也可壓迫膽管造成阻塞。對于新生兒膽道閉鎖，早期診斷和干預很重要；在生后60天內做引流手術者效果較好，否則后期由于膽汁性肝硬化的發生而造成肝臟不可逆的損傷。引流手術無效者，肝臟移植是治療選擇。

【高膽紅素血癥的風險評估與管理】

黃疸是新生兒早期常見的現象，適度的膽紅素水平有一定抗氧化作用，對機體是有益的；但過高的膽紅素血癥可造成神經系統永久性的損害和功能障礙。在診治過程中既要及時發現有風險的高膽紅素血癥并進行及時治療，又要避免對未達到風險程度的生理性黃疸進行過多的干預。新生兒高膽紅素血癥所致的神經系統損傷是完全可以通過早期對有風險的膽紅素水平進行干預，如光療法(見本章第十節)而避免腦病的發生，但遺憾的是我國目前膽紅素腦病仍時有發生；因此，極有必要對新生兒早期的膽紅素水平進行風險評估和系統管理。

新生兒高膽紅素血癥的峰值在生后5~7天，而絕大多數健康足月兒在此時已從產科出院因此，應該對產科出院前后所有新生兒進行膽紅素水平的系統檢測和隨訪。目前常用的方法是小時膽紅素風險評估曲線(Bhutani曲線)(見圖6-10)；該曲線將相應日齡的膽紅素水平以第40、75和95百分位數，劃分為低危、低中危、高中危和高危4個區域，同時結合是否存在新生兒溶血、頭顱血腫、皮下淤血、窒息、缺氧、酸中毒、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖等高危因素分析判斷；一般對血清總膽紅素超過第95百分位數者進行干預。

根據小時膽紅素風險評估曲線，對產科出院新生兒進行血清或經皮膽紅素測定隨訪：①對于生后48小時內出院的新生兒，應進行2次隨訪，第一次在24~72小時，第二次在72~120小時；②生后72~120小時內出院的新生兒，應在出院后2~5天內隨訪；③對于存在風險因素的新生兒，應多次隨訪；而無風險因素的新生兒，可延長隨訪時間間隔；④結合出院前膽紅素值及所在危險區域，制訂合適的隨訪計劃。

【高膽紅素血癥的治療】

詳見本章第十節【新生兒溶血】。