一、摘要
據世界衛生組織統計，目前全球大多數人的預期壽命均已達到60歲及以上；預計到2034年，老年人的數量將超過兒童；而到2050年，全球60歲及以上人口將達到21億人，其中80歲及以上人口將增加兩倍，達到近4.26億人。隨著人們預期壽命的增加，各種年齡相關疾病發病率迅速增加，醫療保健系統的負擔也隨之增加。事實上，許多與年齡相關的疾病（如癌癥、自身免疫病和神經性疾病）都與免疫系統功能失調有關，因此，了解衰老對于免疫系統的影響是十分必要的。
不同于青壯年強健的免疫系統，老年人免疫系統的特點是進行性功能障礙和免疫調節功能失衡，以及由二者所導致的自身免疫反應增強。相對于天然免疫系統，適應性免疫系統受到年齡影響更為嚴重。作為適應性免疫系統的重要組成之一，T細胞的穩態尤其依賴于良好的免疫調節和動態平衡，因為它們既需要在準備隨時應對外界病原體感染，又需要在感染被控制后保持相對靜止。此外，作為高度增殖的細胞，T細胞比其它免疫細胞更容易面臨著衰老的風險。
衰老的T細胞隨著機體年齡的不斷增長逐漸增加，其增殖活性較差，但仍具有細胞毒性和分泌細胞因子的功能。在對過去的研究進行總結后，免疫學家們提出了T細胞老化的十個共同特征。這些特征被歸類為四個主要特征：胸腺退縮，線粒體功能障礙，遺傳和表觀遺傳學改變以及蛋白穩定性喪失；以及四個次要特征：TCR譜系減少，幼稚記憶失衡，T細胞衰老和缺乏效應器可塑性；它們共同解釋了兩個老年綜合免疫特征，即免疫缺陷和炎癥的宏觀表現。研究這些標志對T細胞老化的相對影響，并了解它們之間的相互聯系，有助于確定并干預T細胞衰老過程種的關鍵分子，從而延緩衰老，達到增強老年人免疫力的目的。
在進行T細胞衰老相關科學問題的研究時，關鍵點之一就是探索T細胞眾多亞群分別受年齡增長影響后的表型變化。傳統的生物學技術（如Bulk RNAseq）檢測并輸出的是細胞群的“平均轉錄組”，而單細胞測序測量的是細胞群中單個細胞的轉錄組。近些年單細胞測序技術手段的興起，不僅能為研究者清楚的提供細胞因子來源細胞的信息，也能探測每個細胞對整個細胞群，甚至其有機體或生態系統的具體貢獻。盡管機體衰老對多種免疫細胞都有不同程度的影響，但本文重點介紹了衰老對T細胞的獨特作用，以及單細胞測序在這些研究中的應用。
圖一 T細胞衰老表征與聯系
二、機體衰老和免疫衰老
1.機體衰老
衰老是一個涉及廣泛的分子變化生物過程。隨著年齡的上升，人體各項生理機能會不可避免的衰退，機體往往會表現出結構退行性變和機能衰退，適應性和抵抗力減退的現象。從病理學的角度上看，衰老是應激和勞損，損傷和感染，免疫反應衰退，營養失調，代謝障礙以及濫用藥物積累的結果。細胞衰老則指端粒磨損或DNA直接損傷導致細胞生長停滯，分裂終止的過程。值得注意的是，“Hayflick極限”對超出DNA增殖程度細胞增殖的限制是機體對抗惡性腫瘤的天然防御措施，但也與衰老細胞的大量積累、組織老化密切相關。
2.免疫系統衰老
機體衰老伴隨的最明顯的現象是免疫系統的失調，主要包括免疫功能衰退和慢性炎癥增加。老齡化過程中，機體免疫力逐漸下降，主要表現為對曾經遇到的病原體和新病原體感染的易感性增加以及疫苗接種效力下降。在一些研究中，免疫衰老指衰老過程中免疫功能的全面下降；但值得注意的是，并非所有白細胞的功能在衰老過程中都會下降，與年齡相關的免疫功能障礙主要表現為記憶性免疫細胞數量的增加，以及初始免疫細胞數量減少。
免疫系統的衰退削減了針對腫瘤細胞和病原體的免疫保護作用，同時慢性炎癥狀態增加了自身免疫性疾病的風險。因此，隨著年齡的增長，人群衰老相關性疾病的發病率逐漸增高（如腫瘤、代謝性綜合癥、自身免疫性疾病、感染、心腦血管疾病和神經退行性病變等）。鑒于目前全球已逐漸進入老齡化社會，因此有研究者提出衰老是一種流行性免疫病。
3.T細胞衰老
T細胞衰老主要表現在T細胞增殖活性降低、細胞功能下降等方面，這可能是由于過度的增殖活動導致的端粒過度侵蝕，或者部分因線粒體功能障礙導致活性氧物質(ROS)產生增加而造成的DNA損傷所導致的。通常情況下，DNA損傷可以通過DNA損傷反應(DDR)進行修復。然而，最終DNA損傷會積累起來，導致細胞周期的停滯。許多與DDR和細胞周期停滯相關的蛋白質都是細胞衰老的常見標記物（γ-H2AX、p53、p21、p16）。
在衰老T細胞中，蛋白質動態平衡也會受到影響。異常折疊的蛋白質不再被蛋白酶體所降解，也不再受伴侶的幫助下重新折疊，這會導致異常蛋白質的積累和聚集。與此同時，溶酶體途徑也變得異常。β-半乳糖苷酶是一種經常被用作衰老標志的溶酶體酶。溶酶體功能障礙最終導致線粒體功能障礙，是導致衰老的代謝驅動因素之一。
衰老T細胞還會表現出新陳代謝變化，例如脂質代謝增加，脂滴積累，dNTPs丟失以及營養感應通路（胰島素/IGF1、mTOR、SIRT1/AMPK通路）的改變。IGF1和mTOR途徑在營養豐富、合成代謝和細胞生長過程中發揮作用，并在衰老過程中加速。相反，AMPK和SIRT1在營養缺乏和分解代謝過程中上調，一些研究表明它們的上調可以調節壽命延長。
衰老T細胞的分泌表型也會發生變化。它們下調共刺激受體CD27和CD28以及趨化因子受體CCR7，同時上調終末分化標志如KLRG1和CD57。此外，衰老T細胞可以上調炎癥和免疫調節細胞因子和趨化因子（如腫瘤壞死因子-α、IL-1β和IL-6）。這里需要注意的是，識別T細胞衰老不能簡單地依賴于單一標記物的上調/下調，而必須從整體上進行分析。
在小鼠模型中進行的實驗表明，模仿年齡對T細胞的影響（如在T淋巴細胞中特異性敲除線粒體轉錄因子A），不僅會導致T細胞衰老、免疫代謝障礙，還會導致機體全身健康狀況的普遍惡化。這表明T淋巴細胞經歷年齡相關的變化后生理功能受到了損害，且與晚年發生自身免疫疾病、自體炎癥、傳染病和惡性疾病的傾向相關。因此，T細胞老化可能是免疫衰老的主要表現之一。綜上所述，衰老通過在分子、代謝、蛋白質和細胞水平上的巨大變化嚴重削弱了T細胞的功能。
三、T細胞衰老的原因和表現
1.幼稚T細胞數量的下降
隨著年齡的增長，T細胞的組成和功能發生了系統性變化，如幼稚T細胞的數量明顯減少；T細胞受體(TCR)譜系多樣性下降；這可能是由于骨髓和胸腺組織的功能障礙。幼稚T細胞的產生減少會導致T細胞總數和表型的巨大變化，因此在傳統的T細胞群體中，由于幼稚T細胞的急劇減少，總的T細胞數量隨著年齡的增長而下降。與年輕人的相應細胞群相比，老年人T細胞的端粒更短且TCR譜系高度受限。老年小鼠模型中已經證實了幼稚T細胞室中TCR多樣性的喪失。
此外，CD8+T細胞數量比CD4+T細胞受到衰老的不利影響更大，導致在老年人外周血樣本中常見的CD4+/CD8+T細胞比例下降。胸腺源性Treg細胞的產生也隨著胸腺退化而減少；此外，隨著年齡的增長，原生樣Treg細胞也逐漸減少，而記憶樣Treg細胞逐漸增加。
2.高度分化T細胞的積累
與幼稚T細胞不同的是，經歷過抗原“訓練”的T細胞隨著年齡的增長而積累，并有向更終末分化的表型發展的趨勢。越來越多的證據表明，與年齡相關的T細胞功能障礙的發生是由于很大一部分衰老的T細胞室采用了高度分化的表型--這是T細胞失去干性的結果，而干性對T細胞的壽命、增殖能力和激活后的功能潛力至關重要。即使是表型幼稚的CD8+和CD4+T細胞，在沒有明顯刺激的情況下，在老年時也表現出更多的分化表型。其中，CD4+T細胞表現出NFkB活性升高，IL-1、CCL2和CXCL10的轉錄增加。此外，它們還出現了Helios表達的減少（在年輕細胞中，Helios的丟失在過繼轉移后可誘導促炎和組織浸潤性表型）。靜息細胞中T-bet和CD134的表達增加證明了幼稚的人CD8+T細胞也隨著年齡的增長而獲得更多的分化表型。
在分子水平上，衰老T細胞的分化表型中與T細胞干性或抑制相關的基因表達減少，這種表達下調通常發生在T細胞激活和分化之后：包括FoxO1和與FoxO1信號相關的基因(CCR7，IL-7R)，Lef1，Tcf7和Bach2，這些關鍵基因都抑制T細胞的激活和分化。同時，我們發現通常在T細胞激活時減少的調節性microRNAs(MiR)在老年T細胞中的穩定表達減少：包括miR-181a，它通過上調雙重特異性磷酸酶6(DUSP6)來抑制T細胞的激活。
3.其它非常規T細胞的改變
非常規T細胞：如不變自然殺傷T細胞、粘膜相關不變T細胞和γδT細胞，不受MHC依賴的抗原識別的限制，是天然免疫系統和獲得性免疫系統之間的橋梁。它們對抗原快速反應，產生細胞因子、趨化因子和細胞毒分子，無需經歷克隆擴增。目前，一小部分關于非傳統T細胞群體中與年齡相關的變化的信息已經開始出現。
MAIT細胞識別主要組織相容性復合體(MHC)I類蛋白MR1提出的微生物核黃素衍生抗原。在生命的早期階段，這些細胞在胸腺中發育。在離開胸腺后，MAIT細胞經歷克隆擴張和增殖；隨著時間的推移，它們的數量逐漸增加，并在29-39歲達到頂峰；到了60-70歲，MAIT細胞在外周的數量開始明顯減少，這表明在老年人整體免疫功能受損中可能起到了作用。大多數研究中年輕人的MAIT細胞屬于CD8CD4+表型，而這一特征似乎隨著年齡的增長而轉變為了CD8CD4-表型。雖然目前學界對于MAIT細胞的表型是否會隨著時間的推移而變化存在爭議，但它們的細胞毒能力似乎的確受到了損害，并從產生干擾素-γ轉變為產生IL-17的細胞。
NKT細胞具有天然NK細胞的特征，包括表達幾種NK細胞受體。這組細胞可大致分為I型(通常稱為iNKT)和II型子集。INKT細胞在小鼠和人類中隨著年齡的增長而顯著減少。在老年小鼠的iNKT細胞中，組蛋白基因的表達存在差異，與增殖和功能相關的基因減少。這些轉錄變化與外周iNKT細胞增殖能力的改變和細胞溶解特性的改變有關，與IL-4和干擾素-γ的產生減少，iNKT-IL17的產生增加有關（類似于CD4+T細胞隨年齡增長采用的致炎Th17表型）。目前II型NKT細胞所受年齡的影響尚不明確。
γδT細胞是一種進化上保守的T細胞，它表達由γ和δ鏈形成的T細胞受體，其配體目前還沒有完全定義。衰老影響γδT細胞室的組成，改變γ/δ鏈的使用和克隆結構，從而改變不同γδT細胞亞型的豐度。在衰老小鼠中，產生IL-17的Vγ6+γδT細胞增加(γδ-17細胞)，而Vγ4+γδT細胞減少。這些變化與老年小鼠患癌癥的風險增加有關。這種與年齡相關的表型與腫瘤壞死因子和干擾素-γ的產生受損有關，從而降低了細胞的抗腫瘤活性。
4.T細胞活化功能失調
隨著年齡的增長，CD4+和CD8+T細胞被激活的能力下降。如前文所述，幼稚的T細胞相對不受衰老的影響，增殖能力略有下降；相反，記憶表型細胞在TCR參與后表現出嚴重的增殖能力喪失。TCR信號在衰老的T細胞中受到干擾，要么通過減少信號差異的幅度和/或完全改變信號通路，所有這些都導致T細胞內在的與年齡相關的激活缺陷。
5.衰老T細胞的分泌特征
通常，當細胞動態平衡失衡，細胞損傷累積時，就會啟動細胞凋亡，以處理無功能的受損細胞。然而，衰老細胞的凋亡抵抗會導致衰老細胞在機體內逐漸積累。衰老的T細胞仍可產生大量的炎性細胞因子、趨化因子和其他免疫調節劑。這種與衰老相關的分泌表型(SASP)很可能是與衰老相關的炎性環境增強的關鍵介質，CD4+和CD8+亞群中的衰老T細胞內含有細胞毒蛋白穿孔素和顆粒酶B的顆粒，這些細胞在體外分離后可以立即介導對受感染的目標細胞的抗原特異性細胞毒。與分化程度較低的群體相比，衰老的T細胞在短期激活后也會分泌高水平的炎性細胞因子，如IFN-γ和TNF-α。包括IL-8和MIP-1在內的趨化物質的分泌，會將免疫細胞募集到衰老組織中消除衰老細胞。值得注意的是，雖然SASP的生長促進、組織重建和衰老細胞監視活性可能有利于維持衰老組織的完整性，但其也與惡性腫瘤的發生發展息息相關。
與年輕人相比，老年人的CD4+T細胞產生更多Th17相關的促炎因子 (IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-23)。最近對老年小鼠CD8 T細胞的一項研究發現，在傳統記憶T細胞群體中存在一種與年齡相關的T細胞群體，該群體高表達GZMK（GZMK是一種絲氨酸蛋白酶，可誘導促炎細胞因子和趨化因子的表達）。值得注意的是，研究者們也在先前一項對老年小鼠的CD8+T細胞的RNA-Seq分析中檢測到了這種與年齡相關的GZMK高表達特征。在老年人中，研究者們觀察到了GZMK+CD8 T細胞的增加與血清中與炎癥相關的細胞因子水平的升高。老年記憶T細胞的顆粒酶K表達很有可能會促進全身炎癥的發展，目前已有研究證實了過早衰老的T細胞會誘導機體衰老。
6.T細胞存活時間上升
衰老細胞的存活時間通常會得到提升，在T細胞中也不例外。衰老T細胞似乎對凋亡有著更強的抵抗，特別是在記憶表型細胞中。小鼠衰老的CD8+TVM細胞在體外沒有刺激的情況下表現出良好的生存特性，并在過繼轉移后在體內表現出更好的生存特性，這與Bcl2水平的年齡相關增加有關。同時，在衰老的T細胞群中也觀察到了細胞壽命的延長。在小鼠中，在生長因子停用后，非衰老記憶表型CD8+T細胞在體外對凋亡的抵抗力隨著年齡的增加而增加，這也可歸因于Bcl2/Bim比率的增加。此外，衰老似乎也賦予幼稚的T細胞一種有利于生存的特征。與年輕小鼠相比，老年小鼠的幼稚CD4T細胞在體內表現出更長的壽命，在體外對“撤除凋亡”的抵抗力增強，這與促凋亡分子Bim的表達減少有關。有趣的是，盡管衰老T細胞在穩定狀態下的生存能力增強了，但一些研究表明老化的T細胞在通過TCR刺激時表現出更大的凋亡傾向。
四、衰老T細胞的功能特征
老年免疫系統不應被簡單地視為年輕免疫系統的功能低下版本，而應被視為一個動態系統，在該系統中，T細胞通過與其他細胞群、周圍環境相互作用，以不同于年輕宿主的方式發揮作用。為了提高老年人免疫系統的反應能力，同時延緩免疫系統衰老，我們需要更好地了解這個系統獨特的運行方式。
1.正常T細胞的分化和功能的改變
T細胞能量特征的變化與它們的激活狀態密切相關，也與它們的功能密切相關。T細胞活化過程啟動了多個促進細胞分化和生長的信號通路。幼稚T細胞在沒有抗原刺激的情況下功能靜止，細胞分裂率低，能量需求低。當其受到抗原刺激時，激活會觸發代謝途徑的轉變，以支持幼稚T細胞向效應T細胞分化(Teff細胞)。Teff細胞在功能上是活躍的，它們是人體所有細胞中細胞分裂率最高的群體，還會產生大量的細胞因子和細胞毒分子。因此，它們的能量需求和生物合成需求都非常高。Teff細胞從相對靜止的氧化代謝轉化為強烈的糖酵解代謝，主要依賴有氧糖酵解和谷氨酰胺分解以滿足增殖和產生細胞因子的能量需求。
Treg細胞則主要依賴于脂肪酸氧化(FAO)和谷氨酰胺分解來支持其抑制活性。在初級免疫應答后，一部分CD4+和CD8+T細胞成為記憶T(TM)細胞，可以對相同抗原作出快速反應。在重新激活前，它們由FAO供能。腫瘤浸潤性T淋巴細胞 (TILs)在腫瘤微環境(TME)中代謝受損且功能耗盡，已被證明可以增加FAO代謝作為替代能源。越來越多的證據表明，免疫細胞的特性、功能和代謝是由錯綜復雜的信號通路介導的。
非常規T細胞系的代謝譜目前仍在探索中。鑒于它們能夠在不經歷廣泛增殖的情況下，通過快速產生細胞因子、趨化因子和細胞溶解分子來對抗原做出反應，我們可以預測，非傳統T細胞的能量和生物合成需求與必須促進細胞生長和分裂的傳統T細胞不盡相同。
圖五 年齡對T細胞功能和新陳代謝影響的總結
其次，T細胞的激活會增加線粒體的質量。線粒體轉錄因子A(TFAM)具有支持線粒體的生物發生和增加OXPHOS的能力，它們的表達在T細胞激活后增加。因此，缺乏TFAM的CD4+Teff細胞線粒體DNA減少，線粒體形態紊亂，表現出更多的分化和炎癥表型。一磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)也可以在T細胞激活后被鈣信號激活，促進線粒體的生物作用。用于線粒體呼吸的底物也會隨著T細胞的激活而改變。隨著激活后有氧糖酵解的上調，丙酮酸從線粒體轉移到乳酸。為了維持TCA循環，激活的T細胞參與免疫反應，在TCA循環中使用替代底物來補充中間產物。例如，T細胞上調谷氨酰胺攝取，谷氨酰胺攝取用于補充α-酮戊二酸，這一過程稱為谷氨酰胺分解。被激活的T細胞還上調絲氨酸的生物合成，以供給線粒體內的OCM，線粒體繼而產生核酸、NADPH、谷胱甘肽和甲基化前體。
2.衰老T細胞代謝的變化
如上所述，代謝狀態對T細胞的生存、激活和記憶形成至關重要。在接下來的部分中，我們分析了目前研究中衰老T細胞關于線粒體和代謝變化的特征。
（1）線粒體質量和形態的改變 一般說來，在人類的CD4+與CD8+T細胞中，研究發現幼稚和記憶表型細胞的線粒體質量隨著年齡的增長增加或保持。同樣，對老年小鼠的研究發現，記憶表型細胞中的線粒體質量增加。這與線粒體生物發生的關鍵調控因子PGC1a的表達增加有關(與編碼Atg1和Ulk1的轉錄水平的大幅降低有關，這兩個轉錄水平是有絲分裂的關鍵調節因子)。
同時，研究觀察到小鼠所有T細胞亞群(TN、TVM和TMEM)的線粒體顯示出向更融合的形態的實質性轉變。在衰老的背景下，線粒體融合被認為反映了年齡或衰老驅動的應激反應，其中受損的線粒體與完整的線粒體融合，通過實現功能互補以維持ATP的生產和功能，并促進細胞存活。因此，在線粒體功能減弱的情況下，線粒體質量隨著年齡的增長保持或增加反映了功能障礙的線粒體隨著年齡的增加而積累。
（2）自噬功能的減弱 自噬是限制線粒體功能障礙和ROS積累的關鍵細胞過程。如上所述，在CD4+和CD8+T細胞中存在與年齡相關的自噬喪失和相關的受損線粒體積累；尤其是在記憶表型亞群中，CD8+T細胞中關鍵的自噬基因缺失會導致過早衰老的免疫表型，這或許是因為記憶表型亞群更依賴線粒體呼吸來產生ATP。研究表明，衰老T細胞自噬功能的降低是由于亞精胺缺乏或p38 MAPK基礎磷酸化水平升高。老化的幼稚的CD4+T細胞表現出對雙體(內噬/自噬融合細胞器)的清除障礙，導致體外刺激后受損線粒體的數量增加。這些研究表明，衰老T細胞的自噬缺陷導致功能障礙的線粒體積聚，對線粒體和代謝功能產生負面影響，并可直接促進炎癥。相比之下，另一項研究表明，CD8+T細胞的年齡相關功能障礙，包括激活后腫瘤殺傷力的降低，與自噬增加有關（類似的機制在CD4+T細胞中沒有觀察到）。總而言之，這些數據表明，衰老T細胞中的自噬功能失調至少是導致年齡相關的功能表型的眾多因素之一。
（3）穩態T細胞代謝的改變 正如在其他類型的衰老細胞中觀察到的那樣，衰老T細胞在穩定狀態下糖酵解代謝譜增加，這反過來促進刺激后T細胞效應器分化和炎癥的增加。在老化的幼稚的CD4+T細胞中，miR-21的穩定水平升高導致持續mTORC信號產生，這有利于它們在刺激后分化為炎癥和效應表型，而非記憶細胞。在老化的抗病毒記憶CD8 +T細胞中，基礎mTOR活性的增加與T細胞的大小和粒度的增加有關，與糖酵解、核苷酸和GSH代謝相關的基因豐富，并獲得更多效應器的特征，即使在靜止狀態也是如此。隨著年齡的增長，在許多組織中都會發生SIRT1的丟失，這已被證明是生物體衰老和衰老發展的原因之一。Foxo1是一種與幼稚T細胞動態平衡和干細胞特性相關的關鍵轉錄因子，是SIRT1的直接靶標；在衰老的CD8+CD28-細胞中沒有SIRT1的情況下，Foxo1被蛋白酶體降解。在衰老T細胞糖酵解增強中， CD8T細胞中的FoxO1活性受到抑制，這導致了穩態糖酵解和細胞毒能力增強。如上所述，無論是幼稚還是記憶表型，靜息T細胞都具有優先使用OXPHOS的特點，OXPHOS是一種高效的ATP生成器，以滿足這些細胞相對較低的能量需求。對老年小鼠的記憶表型CD8+T細胞、老年人的總CD8+T細胞和老年人的記憶CD4+T細胞的分析都顯示出基礎和最大OXPHOS增加。這與衰老T細胞存活密切相關。總體而言，衰老T細胞在所有亞群(幼稚、記憶、衰老)中的代謝特征反映了T細胞隨著年齡的增長而采用更具差異性的表型的趨勢。（4）老化T細胞在受到刺激后的代謝 盡管CD8+T細胞通常表現出隨著年齡的增長線粒體質量的穩定增加，但在受到刺激后，來自老年小鼠的幼稚的CD4+T細胞顯示出顯著的線粒體質量減少。此外，與年輕個體的T細胞相比，來自小鼠和人類的衰老的T細胞在刺激后進行糖酵解的能力受到損害。總而言之，這些數據表明，老化的T細胞在刺激后不能參與傳統的代謝途徑，并顯示出參與替代代謝途徑以彌補與年齡相關的缺陷的靈活性降低。在T細胞激活后，這種無法適應有效滿足而不斷變化的代謝需求的能力似乎與廣泛的代謝功能障礙相一致。然而，目前尚不清楚這種代謝缺陷是T細胞活化受損的原因還是結果。
五、減緩T細胞衰老的干預方法
機體衰老與一系列疾病有關，其中最突出的是自身免疫性疾病、心血管疾病(CVD)和神經退行性變。與年齡相關的代謝變化會導致T細胞功能的喪失，這除了降低清除病原體和轉化細胞的能力外，還會由于CD8+T細胞和NK細胞清除細胞毒作用的減少而導致衰老細胞的積累。衰老T細胞中發生的線粒體和新陳代謝變化也觸發了失調的促炎表型，這種表型除了影響免疫力減弱之外，還會直接有害地影響機體健康。
目前，學者們已經提出了一些可行的干預措施來阻止T細胞衰老或使老化的T細胞恢復活力。這些措施包括服用亞精胺、白藜蘆醇、二甲雙胍和雷帕霉素等藥理化合物阻斷部分代謝途徑，也包括運動和熱量限制等生理干預。它們作用于蛋白質平衡網絡中的不同環節，可改善T細胞功能，并促使其恢復活力。
1.干預AMPK信號通路
AMPK在抗腫瘤反應中也可能有作用。即使有大量的T細胞包圍或滲透，腫瘤仍會生長，這是由于原位T細胞殺傷活性減弱，無法有效清除腫瘤細胞。最近的研究確實表明，腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)可能導致T細胞功能障礙。給予CTLA4/PD1的阻斷抗體可以恢復小鼠TIL中的葡萄糖代謝，并有助于腫瘤的根治；這表明T細胞的活性在腫瘤微環境中被主動抑制。
癌癥介導的免疫抑制的另一種可能機制是誘導T調節細胞(Tregs)，這是一種抑制性T細胞群體，在腫瘤部位高度存在，其特征是AMPK依賴的代謝要求。腫瘤驅動的葡萄糖剝奪將觸發p38激活的AMPK/TAB1途徑，激活的p38反過來會限制T細胞的反應。由于衰老和營養感應信號會共同激活AMPK，故有可能通過針對AMPK激活途徑中的其他分子來執行營養操縱和抗衰老治療，以促進T細胞的抗腫瘤活性。
需要注意的是AMPK是細胞功能的中央調節因子，包括T細胞在內的許多不同的細胞類型都可能受到影響。因此，AMPK抑制特異性過低，無法用于治療。
2.阻斷p38途徑
相比之下，對于干預T細胞衰老而言，抑制p38通路更有選擇性。阻斷p38途徑可能有利與提高老年人對疫苗的反應性。許多疫苗在老年受試者中的有效性降低，短期阻斷p38可能會促進抗原特異性T細胞增殖，從而增加抗原特異性細胞的數量。阻斷p38途徑還有可能用于腫瘤免疫治療，通過抑制受體（如PD1阻斷信號）可以增強T細胞的增殖和功能。在黑色素瘤的治療中，在患者中阻斷PD1可以增強T細胞對腫瘤的清除能力，并提高患者的存活率。
需要注意的是，細胞衰老過程被認為是通過防止端粒較短或DNA受損的細胞過度增殖來抵御惡性腫瘤的一種機制，因此潛在的風險是抑制細胞的衰老過程可能會促進癌癥的發生。P38抑制劑的臨床試驗表明，在短期內(幾周)使用p38抑制劑治療是安全的，目前尚無關于接受短期治療的個體患惡性腫瘤風險增加的報告。p38是通過依賴AMPK/TAB1的途徑在衰老的T細胞中被激活的，故抑制這些分子中的一個來阻斷p38信號或許是可行的。然而，阻斷p38通路只能改變T細胞衰老的某些特征。因此，通過在衰老過程中靶向多個MAP激酶來提高免疫力的方法可能會比單獨靶向p38取得更好的結果。
3.抑制mTOR可改善老年人的免疫功能
哺乳動物的mTOR通路是與衰老最明顯相關的通路之一。mTOR抑制劑雷帕霉素可使小鼠的壽命延長9%到14%，還可改善老年小鼠的各種與衰老相關的狀況，包括肌腱僵硬、心臟功能障礙、認知能力下降和行動能力下降。這說明mTOR抑制劑可能對延緩人類的衰老和衰老相關疾病的發展具有作用。在用mTOR抑制劑雷帕霉素對老年小鼠進行6周的治療后，實驗結果表明，小鼠體內初始淋巴細胞的產生增加，對流感疫苗的反應增強，壽命也得到了延長。同樣，在小鼠LCMV感染模型中，雷帕霉素也被證明可以增加CD8+記憶T細胞的生成。
4.自噬誘導代謝物
近年來，自噬誘導的代謝物亞精胺已被證明可以恢復人類T細胞的活力。來自老年捐贈者的CD8+T細胞經過治療后恢復了自噬，從而增強了細胞的功能。無獨有偶，Puleston等人也發現亞精胺可以恢復老年小鼠的CD8+T細胞記憶反應功能。亞精胺也有助于蛋白質穩定的維持，在輕度認知障礙的小鼠模型中，補充亞精胺時錯誤折疊的蛋白質降解增加。然而，包括T細胞在內的多種細胞中的亞精胺水平隨著年齡的增長而下降，因此，補充亞精胺被認為是支持健康衰老的一種治療干預措施。另一種自噬誘導劑白藜蘆醇也可減少老年小鼠中的促炎細胞因子譜。
六、總結
目前已有的大多數研究結果表明，免疫系統功能隨著年齡的增長而減弱。老年人免疫功能衰老既涉及先天免疫系統，也涉及獲得性免疫系統，這一過程被稱為免疫系統的衰老。免疫衰老的典型變化包括胸腺退縮，晚期分化效應T細胞的擴張，以及外周促炎細胞因子水平的增加等。在免疫系統的衰老過程中，T細胞衰老是細胞毒性和促炎因子持續產生的主要因素。衰老的T細胞無法有效清除衰老細胞，最終將造成組織和器官功能下降。T細胞代謝失衡是驅動衰老相關疾病的主要因素，T細胞可調節炎癥和驅動衰老，在衰老相關疾病的發生發展中起著至關重要的作用。促炎T細胞亞群（如Th1細胞和Th17細胞）通常會促進機體衰老；而Treg細胞隨年齡增長功能降低則可能無法成功抑制與年齡增長相關的炎癥反應。總體而言，T細胞功能紊亂造成的免疫耐受下降，可能是老年病發生的主要原因。
T細胞衰老導致老年人對嚴重感染的易感性增加，并可能對臨床患者產生更加嚴重的影響。例如，與年輕人或兒童相比，老年人在感染流感或SARS-CoV-2后住院或死亡的機會要高得多。同樣，疫苗對乙肝和肺炎球菌多糖的反應在老年時會嚴重下降。因此，更好地了解免疫系統逐漸惡化的機制是很重要的。根據這些機制，我們可能可以通過使用不同的佐劑，或者在免疫系統仍具有更強功能的較早年齡接種。同時，T細胞衰老導致其對抗原的反應下降，而特定T細胞亞群頻率的變化以及T細胞自身代謝、功能的變化在一定程度上調節了T細胞反應的缺陷，但這是遠遠不夠的。我們需要進一步研究衰老T細胞的相關問題，以闡明這些途徑中的哪些步驟較為重要，并且可以被藥物靶向進行改善。
直到目前為止，如何明確疾病特異性信號通路，調節免疫反應仍是確定免疫衰老在年齡相關疾病中的作用的重要問題。免疫衰老的研究對于預防與年齡相關的疾病，改進疫苗策略以及可能的自身免疫性疾病和癌癥的免疫治療至關重要。延緩T細胞衰老（T細胞亞群的重新激活）是否足以延緩整個機體衰老，或至少延緩機體衰老的部分表型，將對免疫學的基礎研究和臨床實踐均具有重大意義。
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