鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發生脂質體過氧化，從而誘導細胞死亡；此外，還表現在抗氧化體系（脂質過氧化物）的表達量GPX4的降低。
鐵死亡主要特征：
（1）細胞形態方面，鐵死亡會導致細胞線粒體變小，膜密度增高，嵴減少。細胞核中形態變化不明顯。
（2）細胞成分方面，鐵死亡表現為脂質過氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發生變化。
鐵死亡的機制：
1.基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶的是唯一一個用于脂質體過氧化物的GPX(谷胱甘肽過氧化物酶)。GPX4作用體現于，GPX4可以使得脂質過氧化的過氧鍵轉變為羥基，失去其過氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶標有：System Xc-體系、谷氨酸-半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽s-轉移酶、ND脫氫酶、(半胱氨酸)消耗等等。
（2）GPX4失活：如1所述，除了間接作用于激活GPX4酶的GSH，還可以直接消除GPX4。如GPX4抑制劑、鯊烯合酶、HMG-CoA還原酶。（3）鐵離子裝載與鐵離子還原：向細胞鐵輸入鐵離子，并且保證鐵離子以二價鐵的形式存在，可啟動脂質體過氧化。
以上屬于白嫖內容，接下來是近十年的關于鐵死亡的研究。著重5分以上的文章進行總結。
2011年就發現了細胞的鐵增加會導致細胞死亡，歸結于氧化應激，并未進行基質相關的解釋，看看下面是2011年的文章報道的內容。
1.大腦缺氧性損傷后鐵在引起腦室周圍白質（PWM）損傷中的作用中，在PWM中檢查了與鐵攝取有關的鐵調節蛋白（IRP）和轉鐵蛋白受體（TfR）的表達。 除了增加PWM中鐵的含量外，Perls的鐵染色還顯示了組織中主要的小膠質細胞（AMC）中細胞內鐵的增加。 響應缺氧，PWM和AMC中IRP1，IRP2和TfR的蛋白質水平顯著增加。 在原代小膠質細胞培養物中，鐵螯合劑去鐵胺的給藥減少了鐵誘導的活性氧和氮物種以及促炎細胞因子（例如腫瘤壞死因子-α和白介素-1β）的產生。 用來自缺氧小膠質細胞的條件培養基處理的原發少突膠質細胞表現出降低的谷胱甘肽水平，增加的脂質過氧化作用，上調的caspase-3表達和減少的增殖。 用去鐵胺處理的低氧小膠質細胞在條件培養基上處理后，將其恢復至對照水平。 此外，少突膠質細胞的凋亡減少。?
疾病：腦損傷
處理藥物：去鐵胺
機制：?響應缺氧，PWM和AMC中IRP1，IRP2和TfR的蛋白質水平顯著增加，用來自缺氧小膠質細胞的條件培養基處理的原發少突膠質細胞表現出降低的谷胱甘肽水平，增加的脂質過氧化作用，上調的caspase-3表達和減少的增殖。
2.腦鐵超負荷在腦出血（ICH）后腦損傷中起有害作用，米諾環素在體外可充當鐵螯合劑并減少鐵誘導的神經元死亡。ICH后，可 增加血清總鐵和腦非血紅素鐵，但是米諾環素治療后可逆轉這些變化。 Minocycline還減少了ICH誘導的腦鐵處理蛋白和神經元死亡的上調，目前的研究發現米諾環素減少了ICH和鐵引起的腦損傷后的鐵超負荷。米諾環素是小膠質細胞活化的抑制劑。 米諾環素對ICH患者可能非常有用，因為鐵蓄積和小膠質細胞活化均會導致ICH后的腦損傷。
疾病：腦出血后腦損傷
處理藥物：米諾環素
機制：?Minocycline還減少了ICH誘導的腦鐵處理蛋白和神經元死亡的上調，目前的研究發現米諾環素減少了ICH和鐵引起的腦損傷后的鐵超負荷
感興趣的朋友可以去看看這個去鐵胺，很早以前用于治療肝癌的研究，可以抗氧化應激。
3.神經元中鐵處理的特征仍然缺乏，結果相互矛盾且不完整。 特別是，在生理條件下，在衰老和神經退行性疾病中，非轉鐵蛋白結合鐵（NTBI）的相關性尚未確定。 本研究探討了NTBI進入原代海馬神經元的機制，并評估了鐵升高對神經元活力的影響。 基于熒光的單細胞分析顯示細胞外游離Fe（2）（NTBI池的主要成分）的增加足以促進Fe（2）進入和N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）的活化。或電壓操作的鈣通道（VOCCs）顯著增強該途徑，與細胞內Ca（2）濃度（[Ca（2）]（i）的變化無關。 Fe（2）流入的增強伴隨著活性氧（ROS）產生的相應升高和神經元對死亡的更高敏感性。 有趣的是，老年文化中鐵的脆弱性增加。 清除線粒體ROS是對鐵超負荷最有效的保護性治療，能夠保持線粒體膜電位并保護這些細胞器的形態完整性。
疾病：神經退行性變
處理藥物：NTBI
機制：NTBI促進鐵進入細胞內，并且增加了NMDAR的活化，鐵內流后增強了活性氧水平，并且使神經元對鐵死亡增敏。
4.腦出血（ICH）是中風的毀滅性形式。 在這項研究中，我們檢查了膠原酶誘導的ICH在12個月大小鼠體內的鐵螯合劑去鐵胺（DFX）的療效。 紋狀體內注射膠原酶可誘發腦出血。 ICH后6小時施用去鐵胺（200 mg / kg，腹膜內）或媒介，然后每12小時施用3天。 在ICH后第1天和第3天檢查神經功能缺損。 DFX處理1或3天后將小鼠殺死，以檢查鐵沉積，神經元死亡，氧化應激，小膠質細胞/星形膠質細胞活化，中性粒細胞浸潤，腦損傷量以及腦水腫和腫脹。 膠原酶誘導的ICH在第3天導致血腫周圍區域鐵超載。全身性DFX給藥可減少鐵累積和神經元死亡，減少活性氧的產生，并減少小膠質細胞活化和中性粒細胞浸潤，而不影響星形膠質細胞。?
疾病：腦出血
處理藥物：去鐵胺
機制：無，僅表型研究。
以上就是2011年關于鐵死亡的研究，基本上和神經系統疾病相關，這些人如果當時提出來鐵死亡，估計順手就發CNS了。
接下來就到了2012年，鐵死亡最早的文獻報道是2012年的一篇CELL,這里發現了鐵死亡，也是唯一一篇神作。
非細胞凋亡形式的細胞死亡可促進一些腫瘤細胞的選擇性消除或在特定病理狀態下被激活。 致癌的RAS選擇性致死小分子erastin觸發了一種獨特的鐵依賴性非凋亡性細胞死亡形式，我們將其稱為ferroptosis。 Ferroptosis依賴于細胞內鐵，但不依賴于其他金屬，并且在形態學，生物化學和遺傳上不同于細胞凋亡，壞死和自噬。 我們將小分子ferrostatin-1鑒定為癌細胞中鐵蛋白沉積癥的有效抑制劑和器官型大鼠腦片中谷氨酸誘導的細胞死亡，表明這兩個過程之間存在相似性。 事實上，像谷氨酸一樣，erastin抑制胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白攝取胱氨酸（系統x（c）（ - ）），以前的文章中介紹過這個，在細胞的抗氧化防御中產生空白并最終導致鐵依賴性氧化死亡。 因此，ferroptosis的激活導致某些癌細胞的非凋亡性破壞，而抑制該過程可以保護生物體免于神經變性。
疾病：腦損傷
藥物：erastin 首次鑒定促進鐵死亡，在致癌RAS背景下，ferrostain-1用于抑制鐵死亡，柳氮磺嘧啶可以發揮和erastin 同樣功能
機制：erastin 和RSL3都屬于癌基因RAS誘導死亡的小分子，erastin的靶點是VDAC2/3，erastin抑制了XC系統，從而引起細胞脂質過氧化，促進了鐵死亡過程。線粒體并非ROS的來源，NOX是ROS 的主要來源
進入2013年，還是沒有多少人研究這個東西。
1. 在荷瘤雄性大鼠的放射治療（RT）期間研究了含礦物質鐵水（ICW）作為飲用水的作用。 結果表明， 與對照相比，照射前給予礦泉水會導致照射后第1天和第21天的超螺旋DNA指數降低，以及在實驗第21天的單細胞培養和明顯減少的腫瘤體積，與ICW的促鐵死亡作用有關。?
2.多激酶抑制劑索拉非尼目前是晚期肝細胞癌（HCC）的參考治療。 在我們的報告中，我們檢查了索拉非尼對HCC細胞的細胞毒性作用。 我們報告說，通過使用鐵螯合劑去鐵胺（DFX）實現的細胞內鐵存儲的耗竭驚人地保護了HCC細胞免受索拉非尼的細胞毒作用。 不能通過干擾細胞凋亡或自噬性細胞死亡等常規形式的程序性細胞死亡來解釋細胞內鐵存儲耗盡的保護作用。 我們還發現DFX不能阻止索拉非尼達到其細胞內靶激酶。 相反，細胞內鐵存儲的耗盡阻止索拉非尼在HCC細胞中誘導氧化應激。 我們檢查了索拉非尼可能發揮類似于鐵死亡的細胞毒性作用的可能性，鐵死亡是一種細胞死亡形式，其中鐵依賴性氧化機制起著關鍵作用。 與這種可能性相一致，我們發現先前報道可調節鐵絲網的藥理抑制劑（ferrostatin-1）和遺傳程序（RNA對IREB-2的干擾）可輕易阻止索拉非尼在HCC細胞中的細胞毒性作用。2011年居然還有一篇用去鐵胺治療肝癌的報道，分數還挺高的。作者你怎么解釋？
疾病：肝癌
藥物，去鐵胺，索拉菲尼
機制：索拉菲尼可以引起肝癌細胞氧化應激，并且別去鐵胺逆轉，通過促進肝癌細胞的鐵死亡，發揮作用。去鐵胺并非通過ras-raf-mak-erk途徑發揮作用。去鐵胺增加了HIF-2α的轉錄，但是預先進行鐵飽和會使去鐵胺誘導HIF-2α的作用逆轉。其發揮作用需要消耗細胞內鐵池。并且索拉菲尼誘導HCC死亡是通過鐵死亡途徑進行，抑制蛋白質鐵反應元件結合蛋白-2(IREB2和應用鐵抑素-1均可以抑制索拉菲尼誘導鐵死亡。
思考：HIF-2α在鐵死亡中升高，會不會在高表達HIF-2α的細胞系中會存在鐵死亡天然抗性。
3.綜述報道：缺氧誘導因子（HIF）-1α介導廣泛的，進化上保守的，內源性的缺氧適應性程序，并且HIF途徑的組分的操作在許多人神經疾病和實驗模型中具有神經保護作用。 在這篇綜述中，我們詳細討論了缺氧適應的一個方面的分子組成部分，并提供了該途徑中哪些目標似乎最成熟以預防和修復神經變性的觀點。 此外，我們強調了HIF脯氨酰羥化酶作為金屬螯合劑對體外培養的有益作用以及神經疾病動物模型的新興靶點的作用
4.小鼠海馬細胞系HT22是研究內源性氧化應激后果的出色模型。 細胞外谷氨酸的添加通過阻斷谷氨酸-胱氨酸逆轉運系統x（c）（-）消耗了谷胱甘肽（GSH）細胞。 GSH是神經元中的主要抗氧化劑，其耗盡會誘導一個明確的細胞死亡程序，稱為氧沉著癥，這可能與非凋亡性細胞死亡的鐵依賴形式同義。 氧化病的特征在于活性氧的增加和細胞死亡前鈣離子的大量涌入。 我們發現由Ca（2）通道ORAI1，而不是Ca（2）傳感器STIM1或STIM2的下調引起的谷氨酸抗性HT22細胞中存儲操作鈣進入（SOCE）的顯著減少。 SOCE的藥理學抑制作用類似于小干擾RNA抑制ORAI1的模仿。 誘導細胞死亡程序后的長期鈣活細胞成像顯示通過ORAI1敲低Ca（2）陽性細胞的特定減少。這篇文章提示細胞內氧化應激作用并不只是鐵增多，也可能是鈣增多誘發的。
接下來是2014年，逐漸進入鐵死亡研究的爆發階段。而且呈現出高分段文章比例特別高（12/16）
1.Ferroptosis是由特定腫瘤類型的小分子和過度表達致癌RAS的工程細胞誘導的非凋亡形式的細胞死亡。 然而，它在非轉化細胞和組織中的相關性尚未開發并且仍然是神秘的。 在這里，我們提供直接的遺傳證據表明谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）的敲除導致病理相關形式的ferroptosis細胞死亡。 使用誘導型Gpx4（ - / - ）小鼠，我們闡明了谷胱甘肽/ Gpx4軸在預防脂質氧化誘導的急性腎衰竭和相關死亡中的重要作用。 這篇文章同時說明了鐵集聚氧化應激也會導致正常細胞的死亡過程，所以，全身應用GPX4治療是會產生很大副作用的。
疾病：急性腎衰竭
藥物：多種藥物
機制：GPX4缺乏可以誘導鼠急性腎衰竭并增加死亡，這種機制是促進了腎鐵死亡途徑進行，鐵死亡是來源于線粒體外的脂質過氧化促發的，在鐵死亡過程中釋放了多種脂質介質，Gpx4基因缺失的小鼠積累了更多的單溶酶-CL(MCL)(圖5C)以及過氧化氫分子形式的游離脂肪酸，包括亞油酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸，花生四希酸代謝產物在GPX4缺乏小鼠中表達更多，并且可以促進鐵死亡。用脂溶性抗氧化劑癸魯比醌及其線粒體靶向化學類似物米托醌甲磺酸鹽(MitoQ)處理的細胞，需要100倍高的MitoQ濃度來防止鐵下垂(圖3e)，這是通過用FCCP(補充圖3D)18使靶向抗氧化劑去局部化來支持的。這意味著鐵下垂誘導的OMM破壞是通過一種不適用于線粒體靶向抗氧化治療的機制進行的。
關鍵詞：脂代謝，GPX4
2.受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）介導的壞死被認為是導致缺血再灌注損傷（IRI）實質細胞壞死調節的壞死病理生理學主要途徑，并且是Fas相關蛋白和死亡域（FADD）或caspase-8丟失會使組織自發性壞死性增敏。 在這里，我們證明腎小管對FADD或caspase-8的基因消融后不會對壞死致敏，并且RIPK1抑制劑necrostatin-1（Nec-1）不能保護新鮮分離的腎小管免受缺氧性損傷。 相反，如IRI和草酸鹽晶體誘發的急性腎損傷模型中的活體顯微鏡檢查所證明，鐵壞死直接導致腎小管同步壞死。 為了在體內抑制鐵死亡，我們生產了一種新型的第三代鐵制他汀類藥物（稱為16-86），與同類的第一類復合鐵制他汀類藥物1相比，它對代謝和血漿更穩定，而且效能更強（Fer-1）。 即使在IRI異常嚴重的情況下，16-86仍可發揮強大的保護作用，其作用是以前在任何鼠類環境下都無法生存的。 另外，16-86進一步增強了由壞死抑制素和抑制線粒體通透性轉變的化合物聯合治療所介導的對IRI的強保護作用。 因此，腎小管代表的組織對FADD或caspase-8的丟失不敏感。 最后，鐵死亡可介導缺血性和中毒性腎壞死，這可能是鐵制他汀類藥物和聯合治療的治療靶標。
疾病：腎臟缺血再灌注損傷
藥物：鐵抑素
機制：文中牽涉表型研究，并未深入探討機制，提出了RIPK3介導的IRI是通過鐵死亡進行，并且可以被鐵死亡抑制劑抑制，這里作者合成了一種新型鐵死亡抑制劑。
3.通過反向轉運系統xc（ - ）交換胞外胱氨酸用于細胞內谷氨酸，涉及許多病理學。 長期以來一直在尋找以高效力抑制系統xc（ - ）活性的藥理學試劑，但仍然難以捉摸。 在這項研究中，我們報告小分子erastin是一種有效的選擇性系統xc（ - ）抑制劑。 RNA測序顯示，胱氨酸 - 谷氨酸交換的抑制導致ER應激反應的激活和CHAC1的上調，為系統xc（ - ）抑制提供藥效學標記。 我們還發現，臨床上批準的抗癌藥物索拉非尼，但不是其他激酶抑制劑，抑制系統xc（ - ）功能，并可以觸發ER應激和ferroptosis。 在對醫院記錄和不良事件報告的分析中，我們發現與使用其他激酶抑制藥物治療的患者相比，接受索拉非尼治療的患者表現出獨特的代謝和表型改變。 最后，使用遺傳方法，我們發現新的基因在對細胞凋亡有抗性的細胞中顯著上調.? 是不是越來越有內味了。前面還說了索拉菲尼和去鐵胺聯合用藥的來著。這里請注意這個東西SLC7A11
疾病：多種癌癥
藥物：多種藥物。
機制：我們觀察到ERASTIN和RSL3可殺死HT-1080和CALU-1MCTS。erastin和rsl3的作用均被Fer-1挽救，而β-ME如預期那樣抑制erastin的致死性，但不抑制rsl3的致死性，是否缺氧并不能阻斷erastin誘導鐵死亡效應。我們證明erastin(1)抑制谷氨酸的釋放，而一種非致命性的(Yagoda等人，2007年)erastin類似物(erastin-A8，2)不抑制谷氨酸的釋放。其次，我們發現，Erastin處理和用兩個獨立的siRNA之一沉默SLC7A11都導致了顯著的、定量上相似的谷氨酸釋放抑制；用兩個獨立的siRNA沉默系統L轉運子亞單位SLC7A5對基礎或Erastin介導的谷氨酸釋放的抑制沒有影響，證明了erastin是通過胱氨酸耗竭發揮作用。由erastin上調的幾個基因與內質網應激反應通路的eIF2alpha-ATF4分支的激活有關(例如，ATF3、DDIT3、DDIT4[醬等人，2004年；Whitney等人，2009年])。erastin處理(5μM，7hr)導致eIF2α磷酸化和ATF4在蛋白水平上上調，CHAC1上調可能是接觸Erastin和其他耗盡細胞半胱氨酸或半胱氨酸的藥物時有用的轉錄PD標記。這可能對檢測系統XC?功能的其他潛在抑制劑是有用的。索拉菲尼抑制XC系統，并且是在一個較窄的濃度范圍內。AKR1C家族成員(以及潛在的其他基因)的過表達可能通過增強鐵死亡過程中質膜氧化破壞下游產生的反應醛的解毒作用來賦予對erastin的部分抗性。
關鍵字：內質網應激，XC，GPX4，ROS, AKR1C ,CHAC1,eIF2alpha-ATF4
4.谷氨酸誘導的氧化應激是神經退行性疾病的主要原因。 在這里，我們確定了這一過程的小分子抑制劑。 我們在神經細胞上篩選激酶抑制劑文庫，并鑒定Flt3和PI3Kα抑制劑作為抗谷氨酸毒性的有效保護劑。 兩種抑制劑均可阻止神經元細胞中活性氧（ROS）的產生，線粒體超極化和脂質過氧化，但它們通過不同的分子機制來實現。 PI3Kα抑制劑通過誘導消除的谷胱甘肽水平的部分恢復和細胞內氨基酸的積累來保護細胞，而Flt3抑制劑防止脂質過氧化，谷氨酸介導的毒性的關鍵機制。 我們還證明了谷氨酸毒性涉及鐵蛋白沉積癥，壞死和AIF依賴性細胞凋亡的組合。 我們通過使用這些激酶和多種細胞類型的多種抑制劑來確認保護作用。這篇其實可以用來對鐵死亡誘導不同效應的抑制作用研究。
疾病：神經退行性疾病
藥物：FLT3和PI3Ka抑制劑（E21，L13）
機制：PI3Ka抑制劑通過部分恢復細胞內GSH水平來防止早期壞死細胞死亡，而FLT3抑制劑通過直接阻止多不飽和脂肪酸(PUFAs)的氧化來減少壞死細胞和AIF依賴的凋亡細胞死亡。我們認為線粒體超極化是谷氨酸氧化毒性的關鍵功能之一，并且E21和L13都能阻止線粒體超極化。我們發現谷氨酸處理HT22細胞時caspase3/7不被激活(圖3A)，而AIF在谷氨酸處理后10小時內從線粒體移位到細胞核(圖3B)。值得注意的是，E21抑制了AIF的易位，而L13在5mM谷氨酸存在下不能完全取消這一過程，L13對細胞早期壞死有保護作用，但對晚期凋亡無保護作用。相反，E21有效地防止了壞死和凋亡細胞死亡，TCA活性可能直接導致ROS的產生，谷氨酸處理顯著降低了GSH，但添加L13也顯著挽救了GSH
關鍵詞：GSH,FLT3，PI3K,ROS,谷氨酸，線粒體功能，ATP
5.Ferrostatin-1（Fer-1）抑制鐵減少癥，這是一種調節性，氧化性非凋亡性細胞死亡的形式。 我們發現Fer-1在亨廷頓舞蹈病（HD），腦室周圍白細胞增多癥（PVL）和腎功能障礙的細胞模型中抑制細胞死亡。 Fer-1抑制脂質過氧化，但不抑制線粒體活性氧的形成或溶酶體膜通透性。?
關鍵點：FER-1是一種芳基烷胺。已確定二芳胺和受阻的二烷胺是食品工業中防止腐敗的抗氧化劑
6.Ferroptosis是一種非凋亡性細胞死亡形式，關鍵的調節因子仍然未知。 我們尋找了一種共同的介質，用于誘導12種促進細胞凋亡的小分子的致死性。 我們使用靶向代謝組學分析發現谷胱甘肽的消耗導致谷胱甘肽過氧化物酶（GPXs）的失活響應于一類化合物和化學蛋白質組學策略以發現GPX4被第二類化合物直接抑制。 GPX4過表達和敲低調節了12種鐵蛋白誘導劑的致死率，但沒有11種具有其他致死機制的化合物的致死率。 此外，兩種代表性的垂體誘導劑在異種移植小鼠腫瘤模型中阻止腫瘤生長。 177個癌細胞系的敏感性分析顯示彌漫性大B細胞淋巴瘤和腎細胞癌特別容易受GPX4調節的鐵死亡。 因此，GPX4是ferroptotic癌細胞死亡的必需調節劑。
疾病：
7.索拉非尼是一種口服激酶抑制劑，是唯一具有抗肝細胞癌（HCC）療效的藥物治療方法。 雖然索拉非尼的總體臨床療效不大，但最近的實驗結果發現了可能增加其臨床益處的新潛在策略。 受體酪氨酸激酶（RTK）（例如表皮生長因子受體（EGFR））對索拉非尼耐藥性的發展的潛在影響強調了RAF激酶途徑的重要性。 旨在通過將索拉非尼與其他靶向分子（例如抗EGFR，抗MEK）組合來優化對該途徑施加的控制的各種策略正在研究中。 通過細胞凋亡或通過新形式的非凋亡性細胞死亡（例如ferroptosis）增加索拉非尼在HCC中的細胞毒性，也可促進更持久的腫瘤消退。 最后，越來越多地認識到個體對索拉非尼的反應的異質性，即使臨床上適用的生物標志物仍有待鑒定。 在這里，我們討論分子遺傳學和補充方法如腫瘤樣本的短期培養如何有助于個性化索拉非尼的使用。
8.轉運金屬鐵是生命必不可少的，但在富氧環境中不可避免地會產生有毒的鐵催化活性氧（ROS）。 鐵和活性氧越來越多地被認為是在各種生物體和病理情況下細胞死亡的重要引發劑和介體。 在這里，我們審查有關鐵和活性氧參與細胞死亡機制的最新發現。 我們描述了鐵在觸發細胞死亡中的不同作用，介導細胞死亡的鐵依賴性ROS的靶標和稱為鐵轉化的鐵依賴性細胞死亡的新形式。 在了解鐵和活性氧在細胞死亡中的作用方面的最新進展為人們帶來了意想不到的驚喜，并為治療癌癥，器官損傷和退行性疾病提供了新的治療途徑。這是該年度關于鐵和鐵死亡的綜述。
關鍵點：鐵是產生活性氧的酶的功能是必不可少的，這些酶包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫化物(NADPH)氧化酶(NOXs)、黃嘌呤氧化酶、脂氧合酶(LOXs)、細胞色素P450酶和線粒體電子傳遞鏈的亞單位。在沒有Gpx4的情況下，自由積累的脂質過氧化物觸發了一條涉及鐵依賴的LOX酶的非凋亡細胞死亡途徑，mtDNA(12SrRNA基因中的A1555G)的點突變導致了活體29中內耳神經元的凋亡。A1555G突變導致線粒體核糖體高甲基化，干擾正常線粒體翻譯，直接導致線粒體超氧化物生成增強29。ROS隨后激活一個逆行的線粒體到細胞核的信號通路，包括AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和轉錄因子E2F1。
接下來我們走進2015年。
1.致癌的RAS選擇性致死小分子Erastin引發一種獨特的鐵依賴性非凋亡細胞死亡形式，稱為鐵死亡。 Ferroptosis依賴于細胞內鐵依賴性活性氧（ROS）的產生，但不依賴于其他金屬。 然而，主要監管機構仍然未知。 血紅素加氧酶（HO）是鐵的主要細胞內來源。 在該研究中，已經研究了血紅素加氧酶在Erastin觸發的癌細胞鐵死亡中的作用。 作為HO-1抑制劑的鋅原卟啉IX（ZnPP）阻止了Erastin引發的癌細胞鐵死亡。 此外，Erastin誘導HT-1080纖維肉瘤細胞中HO-1的蛋白質和mRNA水平。 HO-1 /和HO-1 - / - 成纖維細胞，HO-1過表達和環己酰亞胺處理的實驗顯示HO-1的表達在Erastin觸發的細胞死亡中具有決定性作用。 血紅素和CO釋放分子（CORM）促進Erastin誘導的鐵死亡，而不是膽綠素和膽紅素。 此外，氯化血紅素和CORM在Erastin存在下加速HO-1表達并增加膜脂質過氧化。 因此，HO-1是鐵蛋白細胞死亡過程中鐵依賴性脂質過氧化的必需酶。話說oncotarget不是被踢了嗎？
疾病：多種癌癥
藥物：HO-1
機制：HO-1在腫瘤中表達上調，其產物可以加重erastin誘導的脂質過氧化，導致細胞死亡。
2.Ferroptosis已成為一種與人類各種疾病有關的新型調節性壞死。 然而，ferroptosis的機制尚未明確定義。 這項研究報告了發現多種分子成分的ferroptosis及其與細胞代謝和氧化還原機制的密切相互作用。 營養饑餓常導致散發性細胞凋亡。 引人注目的是，我們發現在剝奪氨基酸后，可以以血清依賴性方式誘導更快速和有效的壞死過程，隨后確定為鐵死亡。 兩種血清因子，即鐵載體蛋白轉鐵蛋白和氨基酸谷氨酰胺，被鑒定為鐵死亡的誘導物。 我們進一步發現，細胞表面轉鐵蛋白受體和谷氨酰胺燃料的細胞內代謝途徑谷氨酰胺酶在死亡過程中起著至關重要的作用。 抑制谷氨酸分解（ferroptosis的基本組成部分）可以減少由缺血/再灌注引發的心臟損傷，表明治療相關疾病的潛在治療方法。這不是拿著別人已知的結果墳前蹦迪糊弄鬼呢嗎。
3.盡管Gpx4代表了活性氧清除網絡的關鍵組成部分，但其在免疫系統中的相關性尚待確定。 在這里，我們通過使用T細胞特異性Gpx4缺陷小鼠研究了Gpx4對生理性T細胞反應的重要性。 我們的結果表明，盡管胸腺T細胞發育正常，來自（ΔGpx4/ΔGpx4）小鼠的CD8（+）T細胞在維持外周穩態平衡方面存在固有缺陷。 此外，缺乏Gpx4的抗原特異性CD8（+）和CD4（+）T細胞均未能擴增并保護免受急性淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒和利什曼原蟲的主要寄生蟲感染，這可以通過飲食中補充高劑量的維生素E來挽救。在病毒感染的記憶期中，Gpx4基因的表達沒有影響繼發感染后的T細胞召回反應。 在離體的情況下，缺乏Gpx4的T細胞會迅速積累膜脂質過氧化物，并隨之經歷由鐵死亡而非壞死病驅動的細胞死亡。作者真是神來之筆啊，就想問有什么意義？
疾病：細菌感染
藥物：VIT E
機制：1.GPX4對于維持外周血CD8T細胞數量重要，但不影響Treg的增殖。2.Gpx4對T細胞增殖和保護免受病毒和寄生蟲感染至關重要 3.GPX4缺乏時誘導細胞鐵死亡。在低氧情況下，延遲了細胞死亡的時間，但是并沒有直接導致細胞死亡，但是可以表現一種以時間依賴的脂質過氧化增強，這種脂質過氧化增強誘導細胞死亡發生 4.Ras-RAF-MEK信號已被證明是Erastin誘導的腫瘤細胞鐵下垂所必需的，5.Alox15不是毒性脂質過氧化物積累的主要酶，而是參與了這一過程的其他非酶氧化或細胞ROS機制，而不涉及體內病毒感染過程中壞死細胞的死亡。6.VIT E可以減輕 GPX4敲除后的T細胞死亡。
4.值得注意的是，p53（3KR）是一種乙酰化缺陷型突變體，無法誘導細胞周期停滯，衰老和凋亡，完全保留了調節SLC7A11表達并在活性氧（ROS）誘導的脅迫下誘導死亡的能力。 此外，SLC7A11在人類腫瘤中高表達，其過表達抑制ROS引起的鐵死亡，并消除異種移植模型中p53（3KR）介導的腫瘤生長抑制。 我們的發現揭示了一種基于p53調節胱氨酸代謝，ROS反應和肥大癥的新型腫瘤抑制模式。我想總結一下，p53這種突變后抑制細胞周期阻滯，但是還能調節SLC7A11，腫瘤細胞內SLC7A11高表達，抑制了腫瘤細胞內ROS誘導的鐵死亡，在突變模型中，可以抑制腫瘤生長。SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白的關鍵組分），這就是Nature的能力，精準調控，就問你服不服。
5.HSF1和HSPB1的敲低增強了erastin誘導的ferroptosis，而熱休克預處理和HSPB1的過表達抑制了erastin誘導的ferroptosis。 此外，抑制HSF1-HSPB1途徑和HSPB1磷酸化增加了人類異種移植小鼠腫瘤模型中的erastin的抗癌活性。 我們的研究結果揭示了HSPB1在鐵代謝中的重要作用，對鐵死亡介導的癌癥治療具有重要作用。
疾病：子宮內膜癌
藥物：多種藥物
機制：erastin誘導癌細胞鐵死亡，激活了TFR1和FTH1，導致細胞內鐵增多，HSF1-HSPB1敲減可以促進TFR1和FTH1的表達，增加細胞內鐵，促進鐵死亡。，
6.索拉非尼對接受接受來自RB水平降低的HCC細胞的異種移植瘤的Balb / c裸鼠，與接受對照細胞的小鼠的腫瘤相比，可導致50％的被治療動物完全消退。 我們表明，暴露于索拉非尼后，肝癌細胞的Rb陰性狀態會促進鐵氧化病（一種氧化性壞死）的發生。 這些發現突顯了Rb在HCC細胞對索拉非尼的應答和鐵定病調節中的作用。
大踏步走向2016年。真是大爆發啊大于5分的文章40篇
1.雖然p53介導的細胞周期停滯，衰老和細胞凋亡仍然是癌癥發展的關鍵障礙，但p53在細胞代謝，氧化反應和鐵轉移細胞死亡中的新興作用一直是人們非常感興趣的話題。 然而，目前尚不清楚p53如何在多種代謝途徑中協調其對腫瘤抑制作用的活動。 在這里，我們鑒定了SAT1（亞精胺/精胺N1-乙酰轉移酶1）基因作為p53的轉錄靶標。 SAT1是多胺分解代謝中的限速酶，其嚴格地涉及亞精胺和精胺轉化為腐胺。 令人驚訝的是，我們發現SAT1表達的激活誘導脂質過氧化并使細胞在活性氧物質（ROS）誘導的應激下發生鐵死亡，這也導致異種移植腫瘤模型中腫瘤生長的抑制。 值得注意的是，SAT1表達在人腫瘤中下調，并且CRISPR-cas9介導的SAT1表達敲除部分地消除了p53介導的細胞凋亡。 此外，SAT1誘導與花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）的表達水平相關，并且在存在PD146176（ALOX15的特異性抑制劑）的情況下，SAT1誘導的細胞凋亡被顯著消除。
疾病:未明確
藥物：促ROS誘導
機制：1.SAT1是P53的靶點，由P53誘導產生，2.SAT1過表達導致細胞對鐵死亡增敏? 3.腫瘤組織中SAT1普遍低表達 4.當誘導SAT1時，發現Ptgs2在腫瘤中顯著上調，這表明鐵性下垂與腫瘤抑制有關5.p53抑制了SLC7A11的表達，促進了SAT1表達，從而潛在激活了ALOX15的表達，促進ROS產生，但是過表達SLC7A11并沒有逆轉鐵死亡效應。
關鍵點：我們確定SAT1(精脒/精胺N1-乙酰基轉移酶1)基因是p53的轉錄靶標。SAT1是多胺分解代謝中的限速酶，在亞精胺和精胺重新轉化為腐胺的過程中起著至關重要的作用。
2.具有精確調節的物理化學性質的癌癥靶向顆粒的設計可以增強治療劑的遞送和獲得藥理學靶標。 然而，對驅動生物系統中納米醫學命運的相互作用的分子水平理解仍然是難以捉摸的。 在這里，我們表明，用黑色素瘤靶向肽功能化的超小（直徑<10 nm）聚（乙二醇）涂層二氧化硅納米粒子可以誘導一種程序性細胞死亡形式，稱為饑餓癌細胞和攜帶癌癥的小鼠的鐵死亡。 使用高劑量多次注射方案靜脈內注射納米顆粒的小鼠中的腫瘤異種移植物表現出減少的生長或消退，其方式被ferroptosis的藥理學抑制劑liproxstatin-1逆轉。
本文屬于基礎應用研究，只做歸類，并不做深入研讀提取摘要。
3.硒酶谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）是一種必需的哺乳動物谷胱甘肽過氧化物酶，可保護細胞免受有害的脂質過氧化反應，并控制一種新型的受調節的壞死細胞死亡，稱為鐵上瞼下垂。 為了研究Gpx4和另一種極其重要的硒蛋白，細胞溶質硫氧還蛋白還原酶（Txnrd1）對肝功能的相關性，研究了肝細胞中Gpx4條件性缺失的小鼠，以及缺乏Txnrd1和硒代半胱氨酸（Sec）tRNA（Trsp）的小鼠。肝細胞。 與Txnrd1和Trsp缺陷小鼠不同，Gpx4 - / - 小鼠在出生后不久死亡并且呈現廣泛的肝細胞變性。 與Txnrd1缺陷型肝臟相似，Gpx4 - / - 肝臟表現出核因子（紅細胞衍生）樣2（Nrf2）反應基因的上調。 值得注意的是，Gpx4 - / - 幼崽在喂養富含維生素E的飲食的母親體內存活，但這種保護是可逆的，因為隨后的維生素E剝奪導致Gpx4缺陷小鼠死亡~4周后。 Gpx4 - / - 小鼠中硒蛋白表達的消除沒有存活小鼠，這表明合并的缺乏加重了肝臟中Gpx4的缺失。 相比之下，合并的Trsp / Txnrd1缺陷小鼠出生，但壽命明顯短于單次敲除，表明Txnrd1在支持缺乏Trsp的小鼠的肝功能中起重要作用。
4.?在這項研究中，我們證明了XJB-5-131，JP4-039和其他基于氮氧化物的脂質過氧化緩解劑能夠防止HT-1080，BJeLR和panc-1細胞中鐵死亡。 合成了幾種活性氧清除劑XJB-5-131和JP4-039的類似物，以探索結構-活性關系以及亞細胞定位對這些新型鐵死亡抑制因子效力的影響。 它們的生物學活性與它們的結構，相對親脂性和線粒體各自的富集程度在幾個數量級上密切相關，揭示了線粒體內脂質過氧化在肥大癥中的關鍵作用。我覺得這篇文章絕對具有劃時代意義。直接把鐵死亡和線粒體聯系起來了。
5.我們已經在小鼠p53（或人類p53的K101）中鑒定了賴氨酸K98的乙酰化位點。 雖然單獨K98乙酰化（p53K98R）的丟失對p53介導的反式激活具有非常適度的影響，但在所有四個乙酰化位點（p534KR：K98R 3KR [K117R K161R K162R]）的同時突變完全消除其調節代謝靶標的能力，例如TIGAR和SLC7A11。 值得注意的是，與p533KR相反，p534KR在抑制小鼠異種移植模型中的腫瘤生長方面嚴重缺陷。 此外，p534KR仍然能夠誘導p53-Mdm2反饋環，但p53依賴性的鐵死亡反應明顯被消除。這篇文章可以說是炒剩飯的文章
6.谷氨酸交換劑xCT（SLC7a11）與腦腫瘤的惡性程度有因果關系，是谷氨酸，胱氨酸和谷胱甘肽代謝的關鍵因素。 盡管阻斷xCT對腦腫瘤沒有細胞毒性，但xCT抑制作用會破壞神經膠質瘤的神經變性和微環境毒性作用。 在這里，我們報告了各種xCT抑制劑作為單一模式藥物以及與自噬誘導標準化療藥物替莫唑胺（Temodal /Temcad?，TMZ）結合使用的情況。 xCT過表達細胞（xCTOE）對FDA和EMA批準的藥物柳氮磺吡啶（Azulfidine / Salazopyrin /Sulazine?，SAS）和神經膠質瘤中RNAi介導的xCT敲除（xCTKD）更具抵抗力，從而提高了嚙齒類神經膠質瘤對SAS的敏感性。 在人類神經膠質瘤中，挑戰性的xCT表達對SAS誘導的細胞毒性沒有影響。 值得一提的是，其他xCT抑制劑（如erastin和sorafenib）對xCTKD膠質瘤的療效增強。 相反，TMZ的細胞毒性作用獨立于xCT在嚙齒類神經膠質瘤上的表達水平而起作用。 xCT表達沉默的人神經膠質瘤細胞對單獨的TMZ以及聯合的TMZ和SAS表現出更高的脆弱性。 因此，我們測試了部分xCT阻滯劑和促肥大癥的誘導劑erastin和sorafenib（Nexavar?，FDA和EMA批準的肺癌藥物）。 值得注意的是，xCTOE膠質瘤能以濃度依賴性的方式抵御彈性蛋白和索拉非尼誘導的細胞死亡，而siRNA介導的xCT降低了對彈性蛋白和索拉非尼的敏感性。 與erastin聯合使用可增強TMZ療效，但索拉非尼則不能。 此外，具有高xCT表達的神經膠質瘤更容易與Estin-temozolomide聯合治療。只是前幾年結論的復制，沒有什么創新內容
7.抑制與ferroptosis相關的胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白和谷胱甘肽過氧化物酶相關的關鍵分子可以誘導根除化學療法/放射療法的抗癌細胞。 本研究調查了ferroptosis是否可以克服頭頸癌（HNC）對順鉑治療的抵抗力。 使用三種順鉑抗性HNC細胞系（AMC-HN3R，-HN4R和-HN9R）及其親本系。 通過測量活力，死亡，活性氧物質產生，蛋白質表達和臨床前小鼠腫瘤異種移植物模型來評估胱氨酸和谷氨酸鹽改變以及胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白的藥理學和遺傳抑制的作用。 沒有胱氨酸或谷氨酰胺過量的條件培養基誘導順鉑敏感和抗性HNC細胞的鐵死亡，而壞死和凋亡標志物沒有任何明顯變化。 胱氨酸/谷氨酸鹽逆向轉運蛋白抑制劑erastin和柳氮磺胺吡啶抑制HNC細胞生長并積累脂質活性氧物質，從而誘導鐵上瞼下垂。 用siRNA或shRNA處理對胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白進行遺傳沉默也誘導了抗性HNC細胞的有效鐵轉移細胞死亡并增強了抗性HNC細胞的順鉑細胞毒性。 胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白的藥理學和遺傳抑制在體外和體內使抗性HNC細胞對順鉑敏感。 胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白的藥理學和遺傳抑制通過誘導鐵死亡沉積癥克服了HNC細胞的順鉑抗性。
8.頭頸癌是全球第六大常見癌癥。 雙氫青蒿素（DHA）是青蒿素的半合成衍生物，具有廣泛的生物學作用，包括高效和特異性的抗腫瘤活性。 在這里，我們旨在檢查DHA對頭頸癌細胞的影響，并闡明潛在的機制。 我們使用了五個頭頸癌細胞系和兩個非致瘤性正常上皮細胞系來實現我們的目標。 將細胞暴露于DHA并進行細胞活性測定，包括活力，細胞周期分析，細胞死亡和血管生成表型。 我們的研究結果表明，DHA導致細胞周期停滯，這是通過Forkhead box protein M1（FOXM1）介導的。 我們還證明DHA誘導頭頸癌細胞中的鐵死亡和細胞凋亡。
9.氧化還原機制在各種信號通路的控制中起著重要作用。 在這里，我們報告說，胱天蛋白酶（Smac）模擬物誘導的細胞死亡的第二個線粒體激活劑由氧化還原信號調節。 我們顯示RSL3，谷胱甘肽（GSH）過氧化物酶（GPX）4抑制劑，或Erastin，胱氨酸/谷氨酸反轉運蛋白的抑制劑，與Smac模仿BV6協同誘導急性淋巴細胞中活性氧（ROS）依賴性細胞死亡白血病（ALL）細胞。 加入半胱天冬酶抑制劑N-芐氧基羰基-Val-Ala-Asp-氟甲基酮（zVAD.fmk）無法挽救ROS誘導的細胞死亡，表明RSL3 / BV6-或Erastin / BV6誘導的細胞死亡發生在不依賴半胱天冬酶的細胞中方式。 有趣的是，鐵螯合劑去鐵胺（DFO）顯著抑制RSL3 / BV6誘導的細胞死亡，而它不能挽救Erastin / BV6的細胞死亡，這表明RSL3 / BV6-而非Erastin / BV6介導的細胞死亡取決于鐵。 RSL3 / BV6-和Erastin / BV6誘導的細胞死亡均需要產生ROS，因為ROS清除劑α-生育酚（α-Toc）可以挽救RSL3 / BV6-和Erastin / BV6誘導的細胞死亡。 相比之下，盡管暴露于RSL3 / BV6或Erastin后脂質過氧化受到抑制，但是GPX4過表達或鐵抑素（Fer）-1對脂質過氧化的遺傳或藥理抑制作用顯著降低了RSL3 / BV6-誘導的細胞死亡，但沒有Erastin / BV6誘導的細胞死亡。 值得注意的是，Fer-1抑制RSL3 / BV6-的對脂質過氧化的作用，而保護Erastin / BV6刺激的ROS的產生，表明除親脂性ROS以外的其他形式的ROS在Erastin / BV6誘導的細胞死亡期間發生。這篇很有意思。
10.Ferroptosis是一種鐵依賴性調節壞死形式。 它涉及各種人類疾病，包括缺血性器官損傷和癌癥。 在這里，我們報告自噬的關鍵作用，特別是細胞鐵儲存蛋白的自噬降解（一種稱為鐵蛋白自噬的過程）。 使用RNAi篩選結合隨后的遺傳分析，我們確定了多個自噬相關基因作為ferroptosis的正調節劑。 Ferroptosis誘導導致自噬激活并隨后鐵蛋白受體NCOA4降解。 始終如一地，通過阻斷自噬或敲低NCOA4來抑制鐵死亡，消除了與鐵蕨病相關的細胞不穩定鐵和活性氧的積累，以及最終的鐵細胞細胞死亡。 因此，ferroptosis是一種自噬細胞死亡過程，NCOA4介導的鐵蛋白異常通過控制細胞鐵穩態來支持ferroptosis。這是一篇將鐵死亡與自噬掛鉤的文章。
11.0Ferroptosis是受調節的非凋亡細胞死亡的形式，涉及多種疾病。 抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）（一種磷脂過氧化物酶）的小分子會導致脂質過氧化物的致死性積累，并導致鐵死亡。 盡管有人指出鐵死亡涉及在脂質環境中積累活性氧（ROS），但尚不清楚ROS的介體和底物以及在脂質環境中產生ROS的GPX4抑制的藥理機制。 我們在這里報告了鐵死亡期間脂質過氧化的機制，這涉及鐵離子對脂氧合酶的磷酸化酶激酶G2（PHKG2）調節鐵的含量，進而通過雙烯丙基位置的多不飽和脂肪酸（PUFAs）的過氧化來驅動鐵死亡。 實際上，用在過氧化位點（D-PUFA）含有重氫同位素氘的PUFA預處理細胞可防止PUFA氧化并阻止鐵死亡。 我們進一步發現，鐵死亡抑制劑GPX4通過共價靶向活性位點硒代半胱氨酸，導致PUFA過氧化物的積累。這也是一篇很有內涵的文章。
12.在這項研究中，我們證明了24年來，MDA MB 231，MCF-7，ZR-75和SKBr3乳腺癌細胞中的溶酶體破壞劑，西拉美辛和酪氨酸激酶抑制劑，拉帕替尼協同誘導細胞死亡和活性氧（ROS）。時程。 此外，鐵螯合劑去鐵胺（DFO）在用西拉美辛和拉帕替尼治療后，可顯著降低胞質ROS和細胞死亡。 此外，我們確定在用西拉美辛和拉帕替尼處理的細胞中FeCl3水平升高，表明鐵依賴性細胞死亡， 為了證實這一點，我們用一種有效的抑制鐵死亡的抑制劑Ferrastatin-1處理細胞，該抑制劑可有效抑制西拉美辛和拉帕替尼治療后的細胞死亡。 鐵含量的增加可能是由于鐵運輸的變化。 我們發現，單獨使用拉帕替尼或與西拉美辛合用后，負責鐵轉運到細胞中的轉鐵蛋白的表達增加。 抑制轉鐵蛋白導致治療后細胞死亡和ROS降低。 此外，ferroportin-1（FPN）是一種鐵轉運蛋白，負責從細胞中去除鐵。 我們發現，單獨使用西拉美辛或與拉帕替尼聯合治療后，其表達降低。 過表達的FPN導致ROS和細胞死亡減少，而FPN的敲低增加了西拉美辛和拉帕替尼治療后的細胞死亡。?
13.?Ferroptosis是一種新型的受調節細胞死亡，其特征在于從累積的鐵和脂質過氧化產生活性氧。 然而，基因水平上自噬和ferroptosis之間的關系仍不清楚。 在這里，我們證明了自噬通過成纖維細胞和癌細胞中鐵蛋白的降解促成了鐵蛋白沉著癥。 敲除或擊倒Atg5（自噬相關5）和Atg7限制了erastin誘導的細胞凋亡，細胞內亞鐵水平降低，脂質過氧化。 值得注意的是，NCOA4（核受體輔激活因子4）是選擇性貨物受體，用于鐵蛋白中鐵蛋白（即鐵蛋白食品）的選擇性自噬轉換。 一致地，NCOA4的遺傳抑制抑制鐵蛋白降解并抑制鐵死亡。 相反，NCOA4的過表達增加了鐵蛋白降解并促進了鐵蛋白沉積。
14.我們觀察到金屬硫蛋白-1（MT1）家族的基因在暴露于索拉非尼的HCC細胞系Huh7中被誘導。 索拉非尼增加了一組人類癌細胞中MT1G mRNA的表達，這種作用在其他八種臨床上認可的激酶抑制劑中未觀察到。 我們確定了MT1G啟動子的最小區域，該區域可將索拉非尼賦予包含抗氧化反應元件（ARE）的133個堿基對區域的誘導性，并顯示了轉錄因子NRF2（核因子紅系2-相關因子2）的基本作用。 。 我們通過分析從手術HCC樣品制備的五種腫瘤外植體中MT1G的調控，檢查了我們研究結果的臨床相關性。 最后，我們顯示某些接受索拉非尼的HCC患者血清中MT1的蛋白水平增加，并且發現其與總生存期降低有關。這篇文章和鐵死亡沒有關系，但是說到了MT1和NRF2，其實可以研究兩者之間的關系。
15.帕金森病（PD）是一種以進行性多巴胺能神經元丟失為特征的復雜疾病。 已經描述了與鐵誘導的多巴胺能細胞死亡相關的幾種機制。 Ferroptosis是一種鐵依賴性，受調節的細胞死亡過程，最近在癌癥中被描述過。 我們目前的工作表明，ferroptosis是多巴胺能神經元的重要細胞死亡途徑。 在隆德人中腦細胞中表征鐵蕨病，然后離體（在器官型切片培養中）和體內（在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶小鼠模型中）進行確認。 一些觀察到的ferroptosis的特征與先前報道的不同。 例如，可以通過PKCα激活來啟動ferroptosis，然后PKCα激活以RAS非依賴性方式激活MEK。 本研究首次強調了PD中ferroptosis失調的重要性。 在諸如PD的神經退行性疾病中，鐵螯合劑，Fer-1衍生物和PKC抑制劑可能是藥理學調節鐵轉化信號級聯的強候選藥物。
16.細胞凋亡是一種程序性細胞死亡。 越來越多地，非凋亡性細胞死亡被認為是遺傳控制的或“受管制的”。 然而，替代細胞死亡機制的全部范圍和多樣性仍然未知。 在這里，我們調查了藥理學上可接近的細胞死亡機制的景觀。 在對56種不依賴caspase的致死化合物的檢查中，調節分析顯示10種化合物誘導了三種不同類型的受調節的非凋亡性細胞死亡。 優化其中一個導致FIN56的發現，FIN56是一種特異性的鐵上皮誘導劑。 已發現當脂質修復酶GPX4被抑制時會發生Ferroptosis。 FIN56促進了GPX4的降解。 FIN56還結合并激活角鯊烯合酶，這是一種參與類異戊二烯生物合成的酶，不依賴于GPX4降解。這個其實是找到了GPX4的上游。
17.TP53密碼子47處的非同義單核苷酸多態性存在于非洲人后裔人群中（P47S，rs1800371;在此稱為S47）。 在這里，我們報道，在人類細胞系和小鼠模型中，與野生型p53相比，S47變體在響應大多數遺傳毒性脅迫時顯示出適度的凋亡減少，但在順鉑誘導的細胞死亡中表現出明顯的缺陷。 我們顯示，與野生型p53相比，S47具有幾乎不可區分的轉錄功能，但顯示出破壞激活p53靶基因子集的能力，包括兩個參與代謝的基因：Gls2（谷氨酰胺酶2）和Sco2我們還顯示了人和小鼠表達S47變體的細胞對誘導死亡的藥物（鐵介導的非凋亡細胞死亡）具有明顯的抗細胞死亡作用。 我們顯示以純合子或雜合子形式表達S47的小鼠易患多種組織學類型的自發性癌癥。
18.肝細胞癌（HCC）是全球癌癥相關死亡的主要原因，目前所有癌癥發病率上升最快。 索拉非尼最初被確定為多種致癌激酶的抑制劑，并且仍然是唯一被批準用于晚期HCC的全身治療。 然而，在HCC患者中發現了對索拉非尼的獲得性抗性，這導致預后不良。 在這里，我們表明，金屬硫蛋白（MT）-1G是人類HCC細胞中索拉非尼耐藥的關鍵調節劑和有希望的治療靶點。 索拉非尼顯著誘導MT-1G信使RNA和蛋白的表達，但其他臨床相關激酶抑制劑（例如厄洛替尼，吉非替尼，tivantinib，vemurafenib，selumetinib，伊馬替尼，masitinib和ponatinib）均未顯著。 激活轉錄因子核因子紅細胞2相關因子2，但不激活p53和缺氧誘導因子1-α，對索拉非尼治療后誘導MT-1G表達至關重要。 重要的是，MT-1G的遺傳和藥理學抑制增強了索拉非尼在體外和腫瘤異種移植模型中的抗癌活性。 MT-1G在索拉非尼耐藥中起作用的分子機制涉及抑制細胞凋亡，這是一種新的調節細胞死亡形式。 通過RNA干擾敲除MT-1G會增加谷胱甘肽的消耗和脂質過氧化，這有助于索拉非尼誘導的鐵死亡。這個不是上篇的重復嗎？這都可以。
19.盡管p53介導的細胞周期停滯，衰老和凋亡是主要的腫瘤抑制機制，但這些功能的喪失并不能直接導致腫瘤的發生，這表明p53的這些規范活動的確切作用需要重新定義。 在這里，我們報道了衍生自表達p533KR的突變小鼠的細胞，p533KR是一種乙酰化缺陷型突變體，不能誘導細胞周期停滯，衰老和凋亡，在DNA損傷后表現出高水平的非整倍性。 而且，由XRCC4缺乏（一種關鍵的DNA雙鏈斷裂修復因子）引起的胚胎致死性可以在p533KR / 3KR背景中得到完全挽救。 值得注意的是，盡管基因組不穩定水平很高，但p533KR / 3KRXRCC4-/-小鼠與p53-/-XRCC4-/-小鼠不同的是，它不死于前B細胞淋巴瘤。 然而，p533KR / 3KR XRCC4-/-小鼠表現出衰老樣表型，包括睪丸萎縮，后凸??畸形和過早死亡。 進一步的分析表明，在p533KR / 3KRXRCC4-/-小鼠的脾臟和睪丸中SLC7A11被下調，并且p53介導的肥大病被明顯誘導。 這些結果表明，p53介導的細胞周期停滯，衰老和凋亡的直接作用是控制體內基因組穩定性。 我們的研究不僅證實了鐵死亡在體內p53介導的腫瘤抑制中的重要性，而且還揭示了基因組不穩定和鐵死亡激活的結合可能促進衰老相關的表型。
20.胱氨酸/谷氨酸轉運蛋白（系統XC-）的xCT輕鏈對于三陰性乳腺癌（TNBC）細胞的存活至關重要。 MUC1-C跨膜癌蛋白在TNBC中異常表達，與xCT一樣，與維持谷胱甘肽（GSH）水平和氧化還原平衡有關。 但是，MUC1-C和xCT之間沒有已知的相互作用。 在這里，我們顯示沉默的MUC1-C與TNBC細胞中xCT表達的降低有關。 結果表明，MUC1-C與xCT和CD44變體（CD44v）形成復合物，后者與xCT相互作用，從而控制GSH的水平。 MUC1-C直接與CD44v結合，進而促進xCT在細胞膜中的穩定性。 MUC1-C與xCT之間的相互作用進一步得到了證實，即通過沉默靶向xCT或抑制劑柳氮磺吡啶可通過增加MUC1啟動子上的組蛋白和DNA甲基化抑制MUC1基因轉錄。 就MUC1-C / xCT相互作用的功能意義而言，我們表明MUC1-C可以防止使用Eaststin進行治療，Eaststin是XC-的抑制劑，也是促肥大癥的一種非凋亡性細胞死亡的誘導劑。 這些發現表明，靶向這種新穎的MUC1-C / xCT途徑可能代表了促進TNBC細胞死亡的潛在治療方法。這個CD44V是不是一直都是扮演者小弟的角色，看到你很多次了。
21.?結合小鼠遺傳學，功能細胞生物學和藥理學，我們揭示了谷胱甘肽在角質形成細胞中的功能及其與其他抗氧化劑防御系統的串擾。 谷氨酸半胱氨酸連接酶中具有角質形成細胞特異性缺陷的小鼠可催化谷胱甘肽生物合成的限速步驟，在體外和體內皮膚中均顯著降低了角質形成細胞的活力。 細胞主要通過細胞凋亡而死亡，但也表現出肥大病和壞死病的特征。 細胞死亡增加與活性氧和氮物質水平升高有關，后者導致DNA和線粒體損傷。 但是，在突變小鼠中，表皮結構甚至切除皮膚傷口的愈合僅受到輕微影響。 在缺乏谷胱甘肽的角質形成細胞中，細胞保護性轉錄因子Nrf2被強烈激活，但是Nrf2的額外丟失并沒有加重表型，表明Nrf2的細胞保護作用是谷胱甘肽依賴性的。 但是，我們表明，半胱氨酸/胱氨酸和硫氧還蛋白系統可以有效地補償角質形成細胞中谷胱甘肽生物合成的不足。 因此，我們的研究突出了表皮的卓越抗氧化能力，可確保皮膚完整性和有效的傷口愈合。
22.Ferroptosis是一種非凋亡的鐵催化形式的壞死性壞死，主要取決于谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）。 它已顯示出對小鼠肝臟和腎臟缺血再灌注損傷的貢獻。 通過高通量篩選發現的一種化學抑制劑表現出對具有納摩爾活性的鐵死亡抑制作用，被稱為ferrostatin-1（fer-1）。 fer-1藥物可抑制氧化脂質的破壞，但由于存在酯部分而遭受固有的穩定性問題。 由于酯迅速水解成惰性羧酸，這限制了這些分子在體內的應用。 先前的研究強調了乙酯的重要性，并建議對酯進行空間修飾以產生改進的分子。 在這項研究中，我們報告了新型酰胺酶抑制劑的合成，該抑制劑含有酰胺和磺酰胺基團，具有更高的穩定性，單位數納摩爾的抗鐵蛋白活性和良好的ADME特性，適用于體內疾病模型。
23.Ferroptosis是最近公認的受調節細胞死亡形式，由鐵依賴性脂質活性氧物質積累引起。 然而，調節ferroptosis的分子機制仍然模糊不清。 在這里，我們報告核因子紅細胞2相關因子2（NRF2）在保護肝細胞癌（HCC）細胞抵抗ferroptosis中發揮核心作用。 在暴露于誘導鐵蛋白的化合物（例如，erastin，索拉非尼和丁硫氨酸亞砜亞胺）后，p62表達通過使Keap1失活來阻止NRF2降解并增強隨后的NRF2核積累。此外，核NRF2與轉錄共激活因子相互作用。小型v-maf禽類肌肉腱膜纖維肉瘤癌基因同源蛋白如MafG，然后激活醌氧化還原酶-1，血紅素加氧酶-1和鐵蛋白重鏈-1的轉錄。 通過RNA干擾在HCC細胞中敲除p62，醌氧化還原酶-1，血紅素加氧酶-1和鐵蛋白重鏈-1促進了對于使用erastin和索拉非尼的鐵下垂。 此外，在HCC細胞中NRF2表達/活性的遺傳或藥理學抑制增加了體外和腫瘤異種移植模型中的erastin和索拉非尼的抗癌活性。
24.Ferroptosis是一種受調控的非凋亡性細胞死亡的形式，已涉及多種疾病。 對鐵質死亡機制的更好理解可能會導致退行性疾病的新療法的發展，并更好地了解如何在特定腫瘤背景下誘發鐵死亡。 我們進行了無偏見的全基因組siRNA篩選，以發現鐵死亡的遺傳抑制因子。 我們確定，CARS，半胱氨酰-tRNA合成酶的丟失，抑制了由erastin引起的鐵死亡，從而抑制了胱氨酸-谷氨酸逆轉運蛋白。 通過抑制脂質反應性氧的誘導，抑制CARS抑制了蛋白的死亡，而不會改變鐵的穩態。 降低CARS導致了胱硫醚的積累，胱硫醚是轉硫途徑上的代謝產物，并且與絲氨酸生物合成和轉硫相關的基因上調。 此外，即使在CARS敲低后，轉硫途徑的抑制作用也會使細胞對estin敏感。?
今天到此為止，明天我們繼續。
