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迎面走來的逐漸成長的2017年

1.BCL-2家族蛋白是細(xì)胞凋亡的主要調(diào)節(jié)因子。 但是，缺乏BAX和BAK或過表達(dá)BCL-2的細(xì)胞在DNA損傷或基質(zhì)脫離時仍然會遭受氧化應(yīng)激。 在這里，我們證明了ΔNp63α的過表達(dá)可以保護(hù)細(xì)胞免受氧化劑，DNA損傷，無神經(jīng)或鐵線蟲病誘導(dǎo)劑引起的氧化應(yīng)激。 相反，ΔNp63α缺乏會增加氧化應(yīng)激。 從機(jī)制上講，ΔNp63α通過谷胱甘肽生物發(fā)生，利用和再生的轉(zhuǎn)錄控制來協(xié)調(diào)氧化還原穩(wěn)態(tài)。 對來自癌癥基因組圖譜（TCGA）的肺鱗狀細(xì)胞癌數(shù)據(jù)集的分析顯示，TP63擴(kuò)增/過表達(dá)上調(diào)了原發(fā)性人類腫瘤中的谷胱甘肽代謝途徑。 令人驚訝的是，ΔNp63α的過表達(dá)促進(jìn)了p53-/-Bax-/-Bak-/-細(xì)胞針對DNA損傷的克隆存活。 此外，BCL-2和ΔNp63α的共表達(dá)賦予克隆形成存活抵抗基質(zhì)脫離，破壞乳腺腔腔清除和促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的能力。 我們的發(fā)現(xiàn)突出了同時阻斷細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激以促進(jìn)長期細(xì)胞健康的需要。

2.CELL再次出來強(qiáng)調(diào)了鐵死亡的意義

3.環(huán)境營養(yǎng)水平影響癌細(xì)胞代謝，導(dǎo)致依賴于背景的基因必需性。 在這里，使用基于RNA干擾的功能喪失篩選，我們顯示環(huán)境氧水平是體外模型系統(tǒng)和體內(nèi)腫瘤之間差異必需性的主要驅(qū)動因素。 高于大多數(shù)組織典型的3-8％氧濃度，我們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞依賴于高水平的鐵 - 硫簇生物合成酶NFS1。 盡管抑制了NFS1，乳腺癌或皮下腫瘤仍然生長，而轉(zhuǎn)移性或原發(fā)性肺腫瘤則沒有。 與在早期肺腫瘤的高氧環(huán)境中存活的作用一致，NFS1位于肺腺癌中存在的基因組擴(kuò)增區(qū)域中，并且在分化良好的腺癌中最高表達(dá)。 與其他形式的氧化損傷相比，NFS1活性對于在暴露于氧氣時維持多種細(xì)胞必需蛋白質(zhì)中存在的鐵 - 硫輔因子特別重要。 此外，不充分的鐵 - 硫簇維持強(qiáng)烈地激活鐵饑餓反應(yīng)，并且與谷胱甘肽生物合成的抑制相結(jié)合，引發(fā)鐵死亡，一種非凋亡形式的細(xì)胞死亡。 抑制NFS1與抑制半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)協(xié)同作用以在體外觸發(fā)細(xì)胞凋亡并減緩腫瘤生長。

4.p53抑制腫瘤發(fā)生的機(jī)制仍然知之甚少。 在JAK / STAT5途徑異常激活的情況下，SOCS1是p53活化和細(xì)胞衰老調(diào)節(jié)所必需的。 為了鑒定在對致癌STAT5A的衰老反應(yīng)期間起作用的p53靶基因，我們在SOCS1抑制后表征了STAT5A表達(dá)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組。 我們鑒定了一組依賴SOCS1的p53靶基因，其中包括幾種分泌的蛋白質(zhì)和調(diào)節(jié)氧化代謝和發(fā)酵過度的基因。 外源SOCS1足以調(diào)節(jié)p53靶基因的表達(dá)和致敏細(xì)胞對ferroptosis的影響。 該作用與SOCS1降低胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11的表達(dá)和谷胱甘肽水平的能力相關(guān)。 在對致癌STAT5A，RasV12或腫瘤抑制因子PML的衰老反應(yīng)期間誘導(dǎo)SOCS1和SOCS1依賴性p53靶基因。 然而，雖然SOCS1使細(xì)胞對ferroptosis敏感，但RasV12和STAT5A都不能模擬這種效應(yīng)。 有趣的是，PML使細(xì)胞對ferroptosis具有高度抗性。 結(jié)果表明，衰老細(xì)胞對ferroptosis的不同易感性取決于觸發(fā)因素，并表明通過抑制介導(dǎo)鐵死亡抗性的途徑殺死衰老細(xì)胞的可能性。

5.Ferroptosis是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，對幾種急性和慢性疾病具有致病性，并通過15-脂氧合酶（15-LO）氧化多不飽和磷脂酰乙醇胺（PE）來實(shí)施，其通常使用游離的多不飽和脂肪酸作為底物。 改變的15-LO底物特異性的機(jī)制是神秘的。 我們尋求15LO的常見ferroptosis調(diào)節(jié)器。 我們發(fā)現(xiàn)PEBP1是蛋白激酶級聯(lián)的支架蛋白抑制劑，與兩種15LO同種型15LO1和15LO2復(fù)合，并改變其底物能力以產(chǎn)生氫過氧化物-PE。 由于硒代過氧化物酶GPX4的不足或功能障礙導(dǎo)致的氫過氧化物-PE的減少不足導(dǎo)致ferroptosis。 我們證實(shí)了PEBP1依賴的調(diào)節(jié)機(jī)制在哮喘氣道上皮細(xì)胞，腎衰竭腎上皮細(xì)胞和腦外傷皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元中的重要作用。 作為對人類疾病具有深遠(yuǎn)影響的鐵轉(zhuǎn)移細(xì)胞死亡的主要調(diào)節(jié)因子，PEBP1 / 15LO復(fù)合物代表了藥物發(fā)現(xiàn)的新靶標(biāo)。這一波CELL、NATURE轟炸的我已經(jīng)按耐不住了。

6.盡管ARF可以通過激活p53功能來抑制腫瘤生長，但是它不依賴于p53抑制腫瘤生長的機(jī)制尚不清楚。 在這里，我們通過復(fù)雜純化將ARF鑒定為核因子E2相關(guān)因子2（NRF2）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。 ARF抑制NRF2轉(zhuǎn)錄激活其靶基因的能力，包括SLC7A11，其是調(diào)節(jié)活性氧（ROS）誘導(dǎo)的鐵死亡的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組分。 因此，ARF表達(dá)以不依賴p53的方式使細(xì)胞對ferroptosis敏感，而ARF耗盡誘導(dǎo)NRF2活化并響應(yīng)氧化應(yīng)激促進(jìn)癌細(xì)胞存活。 此外，在NRF2過表達(dá)時，ARF在小鼠異種移植模型中誘導(dǎo)p53非依賴性腫瘤生長抑制的能力被顯著消除。 這些結(jié)果表明NRF2是ARF對p53非依賴性腫瘤抑制的主要靶標(biāo)，并且還表明ARF-NRF2相互作用充當(dāng)氧化應(yīng)激反應(yīng)的新檢查點(diǎn)。

7.CELL第二篇介紹鐵死亡的文章。Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡，其特征在于脂質(zhì)氫過氧化物的鐵依賴性累積至致死水平。 新出現(xiàn)的證據(jù)表明，ferroptosis代表了由多不飽和脂肪酸納入細(xì)胞膜引起的一種古老的脆弱性，并且細(xì)胞已經(jīng)開發(fā)出復(fù)雜的系統(tǒng)，可以在不同的環(huán)境中利用和抵御這種脆弱性。 對ferroptosis的敏感性與許多生物過程密切相關(guān)，包括氨基酸，鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和輔酶Q10的生物合成。 Ferroptosis與退行性疾病（即阿爾茨海默氏癥，亨廷頓氏癥和帕金森病），致癌，腦卒中，腦出血，創(chuàng)傷性腦損傷，缺血再灌注損傷和哺乳動物腎臟退化相關(guān)的病理性細(xì)胞死亡有牽連，也有牽連在植物的熱應(yīng)激。 Ferroptosis也可能具有腫瘤抑制功能，可用于癌癥治療。

8.脂質(zhì)過氧化作用的增加會引起鐵死亡，這是一種由抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）觸發(fā)的細(xì)胞死亡形式，谷胱甘肽過氧化物酶4催化脂質(zhì)過氧化物的還原，是鐵死亡誘導(dǎo)物的靶標(biāo)，例如erastin。 α6β4整聯(lián)蛋白可保護(hù)粘附的上皮細(xì)胞和癌細(xì)胞免于erastin引起的鐵死亡。 此外，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的脫離是促發(fā)鐵死亡的生理誘因，可通過α6β4規(guī)避。 使α6β4逃脫鐵死亡的機(jī)制涉及其保護(hù)促鐵死亡膜脂質(zhì)變化的能力。 具體而言，α6β4介導(dǎo)的Src和STAT3的激活抑制了ACSL4的表達(dá)，ACSL4是富含長多不飽和脂肪酸的膜上，是鐵死亡所必需的一種酶。 缺乏α6β4的粘附細(xì)胞需要誘導(dǎo)劑（如erastin）進(jìn)行鐵死亡，因?yàn)楸M管ACSL4增加，它們?nèi)阅芫S持GPX4表達(dá)。 相比之下，缺少α6β4的細(xì)胞的ECM分離足以觸發(fā)死亡，因?yàn)镚PX4被抑制了。 α6β4與鐵死亡之間的這種因果關(guān)系對癌癥生物學(xué)和治療具有影響。

9.癌癥干細(xì)胞（CSC）代表了腫瘤內(nèi)具有自我更新特性和種子發(fā)芽能力的細(xì)胞子集。 CSC通常對常規(guī)治療無效，并且與轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)。 沙利霉素通過仍然難以捉摸的機(jī)制作為針對CSC的選擇劑。 在這里，我們提供證據(jù)表明，鹽霉素的合成衍生物，我們稱為鐵霉素（AM5），通過在溶酶體內(nèi)積累和螯合鐵，在體外和體內(nèi)對乳腺CSC表現(xiàn)出更有效和更具選擇性的活性。 響應(yīng)隨之而來的鐵的胞漿耗竭，細(xì)胞觸發(fā)了溶酶體中鐵蛋白的降解，從而導(dǎo)致該細(xì)胞器中鐵的進(jìn)一步負(fù)載。 鐵介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生促進(jìn)了溶酶體膜的通透性，激活了與鐵死亡一致的細(xì)胞死亡途徑。

10.Ferroptosis是多種人類疾病中新發(fā)現(xiàn)的非凋亡性細(xì)胞死亡形式。 然而，椎體下垂的表觀遺傳機(jī)制仍然定義不明確。 首先，我們證明了淋巴特異性解旋酶（LSH）是一種DNA甲基化修飾因子，它與WDR76相互作用，通過激活脂質(zhì)代謝相關(guān)基因（包括GLUT1）和與ferroptosis相關(guān)的基因SCD1和FADS2來抑制鐵死亡。 WDR76以LSH的依賴方式和DNA甲基化和組蛋白修飾中的染色質(zhì)修飾靶向這些基因表達(dá)。 這些效果取決于鐵和脂質(zhì)活性氧。 我們進(jìn)一步證明EGLN1和c-Myc通過抑制HIF-1α直接激活LSH的表達(dá)。 最后，我們證明了LSH在體外和體內(nèi)作為肺癌癌基因起作用。 本文說了鐵死亡與糖代謝相關(guān)聯(lián)。

11已報(bào)道用天然ω-3脂肪酸二十二碳六烯酸（LDL-DHA）重建的低密度脂蛋白納米顆粒選擇性地殺死肝癌細(xì)胞并減少大鼠原位肝腫瘤的生長。 迄今為止，關(guān)于LDL-DHA納米顆粒殺死腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞死亡途徑知之甚少。 在這里，我們顯示LDL-DHA納米顆粒對大鼠肝癌和人肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞系都具有細(xì)胞毒性。 在LDL-DHA處理后，大鼠和人HCC細(xì)胞在細(xì)胞死亡之前經(jīng)歷顯著的脂質(zhì)過氧化，谷胱甘肽的消耗和脂質(zhì)抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4）的失活。 抑制劑研究顯示，經(jīng)處理的HCC細(xì)胞死亡不依賴于凋亡，壞死或自噬途徑，但需要存在細(xì)胞鐵。 這些標(biāo)志性特征是一致的，后來被證實(shí)反映了鐵死亡，這是一種新型的非凋亡性鐵依賴性細(xì)胞死亡。 為了與細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡的機(jī)制保持一致，還發(fā)現(xiàn)GPX4是LDL-DHA誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷的中樞調(diào)節(jié)劑。 我們還研究了LDL-DHA治療在攜帶人HCC腫瘤異種移植物的小鼠中的作用。 腫瘤內(nèi)注射LDL-DHA長期嚴(yán)重抑制HCC異種移植物的生長。 與我們的體外發(fā)現(xiàn)一致，LDL-DHA處理的HCC腫瘤經(jīng)歷了鐵死亡，其特征在于組織脂質(zhì)氫過氧化物水平增加和GPX4表達(dá)抑制。

12.?在這里，我們表明持續(xù)嚴(yán)重的冷應(yīng)激誘導(dǎo)多種細(xì)胞系中的ferroptosis和ASK1-p38 MAPK途徑。 ASK1-p38途徑的激活由鐵蛋白沉積癥的關(guān)鍵決定因素介導(dǎo)：MEK活性，鐵離子和脂質(zhì)過氧化物。 化學(xué)化合物erastin，一種有效的鐵死亡誘導(dǎo)劑，也在脂質(zhì)過氧化物積累的下游激活A(yù)SK1-p38軸，并以細(xì)胞類型特異性方式導(dǎo)致ASK1依賴性細(xì)胞死亡。 這些證據(jù)提供了機(jī)械學(xué)洞察ferroptosis，一種受調(diào)節(jié)的壞死。

13.tau的功能衰竭導(dǎo)致年齡依賴性，鐵介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并且隨著鐵在缺血性中風(fēng)組織中積累，我們假設(shè)tau失敗可能夸大缺血再灌注相關(guān)的毒性。 實(shí)際上，單側(cè)短暫性大腦中動脈閉塞（MCAO）抑制了年輕（3個月大）小鼠和大鼠的半球tau和鐵水平升高。 野生型小鼠受到鐵靶向干預(yù)的保護(hù)：銅藍(lán)蛋白和淀粉樣蛋白前體蛋白胞外域，以及ferroptosis抑制劑。 在這個年齡，tau敲除小鼠沒有表達(dá)升高的腦鐵，并且在MCAO后受到保護(hù)免受半球再灌注損傷，表明tau抑制可以防止鐵死亡。 然而，在12個月大的tau敲除小鼠中發(fā)生的加速的年齡依賴性腦鐵積累否定了tau抑制對MCAO誘導(dǎo)的局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)性益處。 通過鐵靶向干預(yù)，老年小鼠恢復(fù)了tau基因敲除的保護(hù)作用。 這些發(fā)現(xiàn)引入了tau-iron相互作用，作為ferroptosis和缺血性中風(fēng)結(jié)果的多效調(diào)節(jié)劑。

14.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的選擇性消除。 已經(jīng)證明腫瘤抑制基因p53（TP53）通過轉(zhuǎn)錄依賴性機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 在這里，我們顯示TP53通過以轉(zhuǎn)錄非依賴性方式阻斷二肽基肽酶-4（DPP4）活性來限制erastin誘導(dǎo)的ferroptosis。 TP53的缺失阻止了DPP4的核積累，從而促進(jìn)了質(zhì)膜相關(guān)的DPP4依賴性脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致了鐵死亡。?

15.脂質(zhì)過氧化物酶GPX4對于治療抗性ZEB1（+）癌細(xì)胞的存活至關(guān)重要。

16.?在這里，我們分析了人類癌細(xì)胞系和類器官中這種治療抗性高間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的特征，并表明它依賴于可藥物化的脂質(zhì)過氧化物酶途徑來預(yù)防ferroptosis，這是由構(gòu)建誘導(dǎo)的非細(xì)胞凋亡形式的細(xì)胞死亡 - 有毒脂質(zhì)過氧化物。 我們表明，這種細(xì)胞狀態(tài)的特征在于酶的活性，促進(jìn)多不飽和脂質(zhì)的合成。 這些脂質(zhì)是脂氧合酶對脂質(zhì)過氧化的底物。 這種脂質(zhì)代謝產(chǎn)生了對聚集在磷脂谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）上的途徑的依賴性，GPX4是一種含有硒代半胱氨酸的酶，其消散脂質(zhì)過氧化物，從而防止鐵介導(dǎo)的過氧化物反應(yīng)，誘導(dǎo)鐵蛋白細(xì)胞死亡。 發(fā)現(xiàn)GPX4的依賴性存在于多種治療抗性狀態(tài)，其特征在于ZEB1的高表達(dá)，包括上皮來源的癌中的上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化，TGFβ介導(dǎo)的黑素瘤治療抗性，前列腺癌中治療誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)分化，以及肉瘤，由于其細(xì)胞來源而固定在間充質(zhì)狀態(tài)。?

17.癌癥干細(xì)胞（CSCs）的范例定義了表現(xiàn)出自我更新和腫瘤接種能力的細(xì)胞的存在。 這些細(xì)胞與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，并且通常對常規(guī)化學(xué)治療劑具有抗性。 在過去十年中，化學(xué)生物學(xué)研究揭示了大量能夠在各種環(huán)境中改變這些細(xì)胞增殖的小分子。 天然產(chǎn)物沙利霉素已成為最有希望的抗CSC劑。 然而，尚未表征明確的作用機(jī)制，特別是由于沙利霉素的多效性反應(yīng)。我們描述了我們最近發(fā)現(xiàn)的沙利霉素和更有效的合成衍生物，我們將鐵霉素命名為溶酶體鐵。 我們發(fā)現(xiàn)這些化合物通過阻斷鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，誘導(dǎo)鐵耗盡反應(yīng)，導(dǎo)致鐵蛋白溶酶體降解，隨后鐵介導(dǎo)的溶酶體產(chǎn)生活性氧（ROS）和類似于鐵蛋白沉積的細(xì)胞死亡途徑。 這些前所未有的發(fā)現(xiàn)將鐵穩(wěn)態(tài)和鐵介導(dǎo)的過程確定為CSC背景下的潛在可藥物。

18.Ferroptosis是最近公認(rèn)的不依賴半胱天冬酶的調(diào)節(jié)型細(xì)胞死亡形式，其特征是通過鐵依賴性脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)生的致死性脂質(zhì)ROS積累。 考慮到脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)是導(dǎo)致鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化的可氧化脂肪酸的膜駐留池的原因，我們研究了關(guān)鍵脂肪酸代謝酶酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ ACSL4），用于調(diào)節(jié)鐵死亡， 通過使用CRISPR / Cas9技術(shù)，我們發(fā)現(xiàn)敲除對Ferroptosis敏感的小鼠和人類細(xì)胞中的Acsl4可以保護(hù)細(xì)胞免受Estin和RSL3誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。 在相同的細(xì)胞類型中，如預(yù)期的那樣，混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域類似物（Mlk1）的缺失阻止了對壞死的易感性。 出乎意料的是，這些研究還揭示了鐵死亡和壞死是可替代的，因?yàn)閷σ环N途徑的抗性使細(xì)胞通過另一種途徑致死。 這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)鐵死亡或壞死到損害時，一種調(diào)控的壞死途徑可補(bǔ)償另一種的途徑。 我們驗(yàn)證了在體內(nèi)急性器官衰竭期間，肥大病和壞死病對組織損傷的協(xié)同作用。 有趣的是，在病理生理性急性缺血性腎損傷的過程中，ACSL4最初被上調(diào)，其表達(dá)水平與組織損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。

19.激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）是代謝和氧化穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞存活的關(guān)鍵介質(zhì)。 ATF4因各種微環(huán)境壓力而升高，包括饑餓，ER應(yīng)激損傷和暴露于毒性因子。 在這里，我們顯示ATF4表達(dá)促進(jìn)原發(fā)性腦腫瘤（WHO III級和IV級膠質(zhì)瘤）的惡性腫瘤并增加增殖和腫瘤血管生成。 因此，ATF4表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞遷移和錨定非依賴性細(xì)胞生長，而siRNA介導(dǎo)的ATF4敲低減弱了人腦膠質(zhì)瘤中惡性腫瘤的這些特征。 進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)揭示了ATF4依賴性腫瘤促進(jìn)作用是通過轉(zhuǎn)錄靶向谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白xCT / SCL7A11（也稱為系統(tǒng)Xc-）介導(dǎo)的。 因此，由于ATF4激活，xCT升高。 我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ATF4誘導(dǎo)的增殖可以通過藥理學(xué)或遺傳性xCT抑制和ferroptosis誘導(dǎo)劑如索拉非尼，erastin和GPx4抑制劑RSL3減弱。 此外，促進(jìn)的xCT表達(dá)促進(jìn)ATF4敲低細(xì)胞中的細(xì)胞存活和生長。 此外，增加的xCT水平改善索拉非尼和莫斯汀誘導(dǎo)的鐵死亡。 相反，ATF4敲低使細(xì)胞易受莫斯汀，索拉非尼和RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡的影響。 我們進(jìn)一步確定ATF4促進(jìn)腫瘤介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡，其可通過xCT抑制來緩解。 此外，膠質(zhì)瘤中ATF4表達(dá)升高促進(jìn)腫瘤血管生成。 值得注意的是，ATF4誘導(dǎo)的血管生成可能被ferroptosis誘導(dǎo)劑erastin和GPx4抑制劑RSL3減少。

20.Ferroptosis是一種與壞死有關(guān)的形式，與脂質(zhì)氫過氧化物的鐵依賴性積累有關(guān)，可能在涉及脂質(zhì)過氧化的變性疾病的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用。 高通量的篩選工作已經(jīng)確定，ferrostatin-1（Fer-1）和liproxstatin-1（Lip-1）可以有效地抑制ferroptosis的產(chǎn)生-這種活性歸因于它們減緩脂質(zhì)過氧化氫積累的能力。 本文中，我們證明了這種活性可能源自其作為自由基捕獲抗氧化劑（RTA）的反應(yīng)性，而不是其作為脂氧合酶抑制劑的效力。 盡管抑制的苯乙烯自氧化反應(yīng)顯示Fer-1和Lip-1與過氧自由基的反應(yīng)比α-生育酚（α-TOH）的反應(yīng)慢大約10倍，但它們在磷脂酰膽堿脂質(zhì)雙層中的反應(yīng)性明顯比α-TOH高-與Fer-1和Lip-1相對于α-TOH的促鐵抑制作用相比，其效力更高。 當(dāng)以抑制Fertroposis的濃度進(jìn)行測定時，Fer-1，Lip-1和α-TOH均未抑制在HEK-293細(xì)胞中過表達(dá)的人15-脂氧合酶-1（15-LOX-1）。 這些結(jié)果與用已知的15-LOX-1抑制劑（PD146176）獲得的結(jié)果形成鮮明對比，后者能夠在有效抑制鐵死亡的濃度下抑制該酶。 鑒于Fer-1和Lip-1通過抑制脂質(zhì)過氧化而將鐵死亡轉(zhuǎn)化為RTAs的可能性，我們評估了1,8-四氫萘啶醇（以下稱THNs）的抗鐵死亡潛力：合理設(shè)計(jì)的具有無與倫比的反應(yīng)性的自由基捕獲抗氧化劑。 我們首次顯示THNs的固有反應(yīng)性轉(zhuǎn)化為細(xì)胞培養(yǎng)物，其中親脂性THNs在顛覆由氫過氧化物解毒酶Gpx4的藥理或遺傳抑制所致的促鐵死亡作用方面與Fer-1和Lip-1類似地有效。小鼠成纖維細(xì)胞和谷氨酸誘導(dǎo)的小鼠海馬細(xì)胞死亡。 這些結(jié)果表明有效的RTA可以破壞鐵死亡，并表明脂質(zhì)過氧化作用（自氧化作用）可能在該過程中發(fā)揮重要作用。

21.?在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細(xì)胞中，erastin誘導(dǎo)的鐵蛋白沉積伴隨著BID對線粒體的反式激活，線粒體膜電位的喪失，線粒體片段化的增強(qiáng)和ATP水平的降低。 線粒體死亡的這些標(biāo)志也是氧化凋亡的特征，即由毫摩爾濃度的谷氨酸對Xc-抑制誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的范例。 使用CRISPR / Cas9方法的敲除敲除保留了線粒體的完整性和功能，并且介導(dǎo)了針對鐵死亡和氧化凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用。 此外，BID抑制劑BI-6c9抑制了erastin誘導(dǎo)的ferroptosis，并且反過來，ferropostosis抑制劑ferrostatin-1和liproxstatin-1在催產(chǎn)作用的范例中阻止線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡。 這些研究結(jié)果表明，BID的線粒體反式激活將鐵蛋白沉積與線粒體損傷聯(lián)系起來，作為氧化細(xì)胞死亡范式的最終執(zhí)行步驟。

22.BAY 87-2243（'BAY'）對線粒體呼吸鏈的復(fù)合物I（CI）的抑制引發(fā)BRAFV600E黑素瘤細(xì)胞系的死亡并抑制體內(nèi)腫瘤生長。 在這里，我們研究了這種抑制誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制。 BAY治療使線粒體膜電位去極化（Δψ），增加細(xì)胞ROS水平，刺激脂質(zhì)過氧化和降低谷胱甘肽水平。 這些效應(yīng)與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放增加和自噬體形成和線粒體自噬的刺激相平行。 BAY誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡不是由于葡萄糖短缺并且被抗氧化劑α-生育酚和mPTP抑制劑環(huán)孢菌素A抑制.BAY處理的細(xì)胞中的腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1（TRAP1）過表達(dá)降低了ROS水平并抑制了mPTP開放和細(xì)胞死亡，而后者通過TRAP1敲低加強(qiáng)。 敲除自噬相關(guān)的5（ATG5）抑制BAY刺激的自噬體形成，細(xì)胞ROS增加和細(xì)胞死亡。 敲除磷酸酶和張力蛋白同源物誘導(dǎo)的假定激酶1（PINK1）抑制了BAY誘導(dǎo)的Δψ去極化，線粒體自噬刺激，ROS增加和細(xì)胞死亡。 動力蛋白相關(guān)蛋白1（Drp1）敲低誘導(dǎo)線粒體絲狀體并抑制BAY誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。 后者對pancaspase抑制劑z-VAD-FMK不敏感，但被壞死性凋亡抑制劑（necrostatin-1，necrostatin-1s）和關(guān)鍵的壞死性凋亡蛋白（受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1））和混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣（MLKL））。 Brop誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡也被ferroptosis抑制劑ferrostatin-1和過表達(dá)抑制ferroptosis的蛋白谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）所減少。 這種過表達(dá)還抑制了BAY誘導(dǎo)的ROS增加和脂質(zhì)過氧化。 相反，GPX4敲低加強(qiáng)了BAY誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。 我們提出了一系列事件，其中：（i）CI抑制誘導(dǎo)mPTP開放和Δψ去極化，（ii）刺激自噬體形成，線粒體自噬和相關(guān)的ROS增加，導(dǎo)致（iii）組合的壞死性/鐵細(xì)胞性細(xì)胞死亡的激活。這篇文章說了鐵死亡和壞死其實(shí)是一個組合的過程，其中線粒體自噬也參與其中。

23.卵巢癌是一種致命的惡性腫瘤，30多年來一直沒有取得重大的治療進(jìn)展。 我們證明卵巢癌表現(xiàn)出鐵代謝的可靶向改變。 鐵外排泵鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN）減少，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR1），鐵內(nèi)流，來自高等級但不低級別漿液性卵巢癌患者的腫瘤組織增加。 在卵巢癌腫瘤起始細(xì)胞（TIC）的遺傳模型中觀察到類似的FPN減少和TFR1增加的情況。 這些變化的最終結(jié)果是過量細(xì)胞內(nèi)鐵的積累和對鐵增殖的依賴性增加。 細(xì)胞內(nèi)鐵的強(qiáng)制減少在體外減少卵巢癌TIC的增殖，并且抑制腫瘤生長和體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的腹膜內(nèi)傳播。 機(jī)理研究表明，鐵通過基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)和白細(xì)胞介素6（IL-6）的合成促進(jìn)侵襲，從而增加轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。這里說了一個和其他腫瘤不一樣的現(xiàn)象。前面的文章都是說細(xì)胞內(nèi)的鐵減少對細(xì)胞活性有益，這里說了增多對細(xì)胞增殖是必須的。

24.癌細(xì)胞重新編程其代謝，改變細(xì)胞外營養(yǎng)素的攝取和利用。 我們從表達(dá)通常活化的癌基因的同基因細(xì)胞中單獨(dú)消耗氨基酸營養(yǎng)素，以鑒定營養(yǎng)供應(yīng)和活力之間的對應(yīng)關(guān)系。 在HME（人乳腺上皮細(xì)胞）細(xì)胞中，胱氨酸的剝奪導(dǎo)致表達(dá)活化的表皮生長因子受體（EGFR）突變體的細(xì)胞中的細(xì)胞死亡增加。 細(xì)胞死亡通過鐵死亡，產(chǎn)生活性氧（ROS）。 過氧化氫促進(jìn)細(xì)胞死亡，因?yàn)檫^氧化氫酶和NADPH氧化酶4（NOX4）的抑制都阻止了細(xì)胞凋亡。 阻斷EGFR或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號傳導(dǎo)同樣保護(hù)細(xì)胞免于發(fā)生細(xì)胞凋亡，而源自EGFR突變體非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的異種移植物用胱氨酸消耗酶抑制小鼠中的腫瘤生長。逐漸轉(zhuǎn)到機(jī)制水平去探討問題。

25.我們研究了暴露于血紅蛋白或血紅素的培養(yǎng)神經(jīng)元中的細(xì)胞死亡機(jī)制。 使用涉及所有已知細(xì)胞死亡途徑的化學(xué)抑制劑。 使用分子標(biāo)記和電子顯微鏡確認(rèn)了鑒定的細(xì)胞死亡機(jī)制。ferroptosis和necroptosis的化學(xué)抑制劑保護(hù)免受血紅蛋白和血紅素誘導(dǎo)的毒性。 相反，胱天蛋白酶依賴性細(xì)胞凋亡，蛋白質(zhì)或mRNA合成，自噬，線粒體自噬或parthanatos的抑制劑沒有效果。 因此，在體外和體內(nèi)腦出血后，鐵死亡和壞死的分子標(biāo)志物增加。 電子顯微鏡顯示氯高鐵血紅素誘導(dǎo)壞死表型。 壞死和鐵死亡抑制劑各自消除死亡率> 80％并且在體外具有相似的治療窗口。這是一種表型研究。

26.突觸喪失和神經(jīng)元死亡是神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默氏病（AD）的根本原因。 然而，這些疾病中細(xì)胞死亡的方式仍不清楚。 Ferroptosis是一種新發(fā)現(xiàn)的由大量脂質(zhì)過氧化引發(fā)的氧化細(xì)胞死亡機(jī)制，與神經(jīng)元種群的退化有關(guān)，如脊髓運(yùn)動神經(jīng)元和中腦神經(jīng)元。 在這里，我們調(diào)查了在AD患者中嚴(yán)重受累的前腦區(qū)域（大腦皮層和海馬區(qū)）的神經(jīng)元是否可能易患鐵死亡。 為此，我們生成了Gpx4BIKO小鼠，該模型在谷胱甘肽過氧化物酶4（Grop4的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑）的前腦神經(jīng)元中有條件地缺失，并表明他莫昔芬的治療導(dǎo)致Gpx4的缺失主要在成年Gpx4BIKO的前腦神經(jīng)元中。 他莫昔芬治療后12周開始，Gpx4BIKO小鼠與Morris水迷宮任務(wù)所確定的對照組相比，在空間學(xué)習(xí)和記憶功能上表現(xiàn)出明顯的缺陷。 進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙的Gpx4BIKO小鼠表現(xiàn)出海馬神經(jīng)變性。 值得注意的是，在Gpx4BIKO小鼠中觀察到了與鐵死亡相關(guān)的標(biāo)志物，例如脂質(zhì)過氧化增加，ERK激活和神經(jīng)炎癥增強(qiáng)。 我們還顯示，Gpx4BIKO小鼠飲食中缺乏維生素E（一種具有抗鐵死亡活性的脂溶性抗氧化劑）的飲食，其海馬神經(jīng)變性和行為功能障礙的發(fā)生率加快，并且用小分子鐵死亡抑制劑治療可改善這些小鼠的神經(jīng)變性。?

27.谷胱甘肽過氧化物酶4（磷脂氫過氧化物谷胱甘肽過氧化物酶，PHGPx）可直接還原磷脂氫過氧化物。 GPx4的消耗誘導(dǎo)小鼠的胚胎，睪丸，腦，肝，心臟和感光細(xì)胞中的脂質(zhì)過氧化依賴性細(xì)胞死亡。 在組織特異性GPx4 KO小鼠中施用維生素E恢復(fù)了睪丸，肝臟和心臟中的組織損傷。 這些結(jié)果表明抑制磷脂過氧化對小鼠正常組織中的細(xì)胞存活至關(guān)重要。 Ferroptosis是一種鐵依賴性非凋亡性細(xì)胞死亡，可通過藥理學(xué)抑制胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，系統(tǒng)Xc-（I型）或直接結(jié)合并在高水平RAS癌細(xì)胞中喪失GPx4（II型）活性而引發(fā)-RAF-MEK途徑活性或p53表達(dá)，但不在正常細(xì)胞中。 Erastin（I型）和RSL3（RAS選擇性致死3，II型）治療的Ferroptosis被鐵螯合劑，維生素E和Ferrostatin-1，抗氧化劑化合物抑制。 GPx4可通過抑制erastin和RSL3誘導(dǎo)的鐵蛋白沉積癥中的磷脂過氧化來調(diào)節(jié)ferroptosis。 最近的工作已經(jīng)確定了erastin和RSL3誘導(dǎo)的ferroptosis的幾個調(diào)節(jié)因子。 在我們已建立的GPx4缺陷型MEF細(xì)胞中，GPx4的缺失在26小時誘導(dǎo)鐵和15LOX非依賴性脂質(zhì)過氧化，并且在72小時時不依賴于caspase的細(xì)胞死亡，而erastin和RSL3處理在12小時內(nèi)導(dǎo)致鐵死亡。這些結(jié)果表明GPx4耗盡細(xì)胞死亡的機(jī)制可能與由erastin和RSL3誘導(dǎo)的ferroptosis不同。

28.我們發(fā)現(xiàn)鐵處理可誘導(dǎo)Slc7a11 - / - 細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，表明缺失Slc7a11特別是在高鐵條件下促進(jìn)了鐵死亡的發(fā)生; 這些結(jié)果提供了令人信服的證據(jù)，證明鐵在觸發(fā)Slc7a11介導(dǎo)的鐵死亡中起關(guān)鍵作用，并表明鐵死亡可能是治療血色病相關(guān)組織損傷的有希望的靶標(biāo)。

29.Ferroptosis是一種受氧化損傷促進(jìn)脂質(zhì)過氧化作用的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式，盡管詳細(xì)的分子調(diào)節(jié)劑在很大程度上是未知的。 在這里，我們顯示熱休克70-kDa蛋白5（HSPA5）負(fù)調(diào)節(jié)人胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞中的ferroptosis。 從機(jī)制上講，激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）導(dǎo)致HSPA5的誘導(dǎo)，HSPA5又結(jié)合谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）并保護(hù)免受GPX4蛋白質(zhì)降解和隨后的脂質(zhì)過氧化。 重要的是，HSPA5-GPX4途徑介導(dǎo)了對鐵死亡的抗性，限制了吉西他濱的抗癌活性。 HSPA5-GPX4途徑的遺傳或藥理學(xué)抑制通過在體外和在PDAC的皮下和原位動物模型中抑制ferroptosis來增強(qiáng)吉西他濱敏感性。 總之，這些發(fā)現(xiàn)確定了HSPA5在ferroptosis中的新作用，并提出了克服吉西他濱耐藥性的潛在治療策略。

30.在植物中，調(diào)控細(xì)胞死亡（RCD）在發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用，對于植物對非生物和生物脅迫的特異性反應(yīng)至關(guān)重要。 Ferroptosis是最近在動物細(xì)胞中描述的一種鐵依賴性，氧化性，非凋亡性細(xì)胞死亡形式。 在動物細(xì)胞中，谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂質(zhì)活性氧（ROS）積累可觸發(fā)此過程。 我們調(diào)查了類似的過程是否與植物細(xì)胞死亡有關(guān)。 值得注意的是，發(fā)現(xiàn)熱休克（HS）誘導(dǎo)的RCD，但不涉及生殖或血管發(fā)育，與鐵死亡樣細(xì)胞死亡過程有關(guān)。 在根細(xì)胞中，HS觸發(fā)了鐵依賴性細(xì)胞死亡途徑，其特征在于GSH和抗壞血酸的消耗以及胞質(zhì)和脂質(zhì)ROS的積累。 這些結(jié)果表明該致死途徑響應(yīng)擬南芥中的熱應(yīng)激具有生理學(xué)作用。動物細(xì)胞中鐵死亡的相似性和植物中鐵死亡表明，氧化，鐵依賴性細(xì)胞死亡程序可能在進(jìn)化上是古老的。

31.發(fā)現(xiàn)用于調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的先進(jìn)材料對于抗癌療法的開發(fā)具有重要意義。 在此，通過利用最近發(fā)現(xiàn)的p53的氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)能力和金屬有機(jī)網(wǎng)絡(luò)（MON）的Fenton反應(yīng)誘導(dǎo)能力，設(shè)計(jì)用p53質(zhì)粒（MON-p53）包裹的MON通過鐵死亡/凋亡雜交途徑根除癌細(xì)胞。 。 在確認(rèn)了MON-p53引起肺死亡的詳細(xì)機(jī)制后，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MON-p53介導(dǎo)了旁觀者效應(yīng)，進(jìn)一步使癌細(xì)胞對MON-p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感。 一項(xiàng)為期75天的抗癌實(shí)驗(yàn)表明，MON-p53治療不僅可以抑制腫瘤生長，還可以延長荷瘤小鼠的壽命。 由于其促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的能力，MON-p53降低了血液轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。鐵死亡機(jī)制的應(yīng)用文章，逐漸向臨床轉(zhuǎn)化

32.青蒿素是一種抗瘧疾藥物，由于其通過活性氧（ROS）產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，因此已被重新用作抗癌藥物。 然而，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞死亡和細(xì)胞對青蒿琥酯的抗性的分子機(jī)制仍不清楚。 我們研究了青蒿琥酯抗腫瘤作用背后的分子機(jī)制以及克服頭頸癌（HNC）青蒿琥酯抗性的方法。 在不同的HNC細(xì)胞系中測試了青蒿琥酯和葫蘆巴堿的作用，包括三種順鉑抗性HNC細(xì)胞系。 通過細(xì)胞活力，細(xì)胞死亡，谷胱甘肽（GSH）和ROS產(chǎn)生，蛋白質(zhì)表達(dá)和小鼠腫瘤異種移植模型評估這些藥物的作用以及對Keap1，Nrf2和HO-1的抑制。 青蒿琥酯選擇性地殺死HNC細(xì)胞但不殺死正常細(xì)胞。 在順鉑抗性HNC細(xì)胞中青蒿琥酯敏感性相對較低。 青蒿琥酯通過降低細(xì)胞GSH水平和增加脂質(zhì)ROS水平誘導(dǎo)HNC細(xì)胞中的鐵死亡。 通過與ferrostatin-1和trolox預(yù)處理共孵育來阻斷這種作用。 青蒿琥酯激活HNC細(xì)胞中的Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件（ARE）途徑，這有助于對鐵死亡的抗性。 Napf2的負(fù)調(diào)節(jié)因子Keap1的沉默降低了HNC細(xì)胞中青蒿琥酯的敏感性。 Nrf2遺傳沉默或葫蘆巴堿在體外和體內(nèi)逆轉(zhuǎn)了Keap1沉默和順鉑抗性HNC細(xì)胞對青蒿琥酯的作用。 Nrf2-ARE途徑激活有助于HNC細(xì)胞的青蒿琥酯抗性，并且該途徑的抑制消除了耐Ferroptosis的HNC。祖國的中藥真是神奇。

33.Ferroptosis是一種由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）控制的受調(diào)節(jié)的壞死細(xì)胞死亡形式。 目前，需要能夠預(yù)測敏感性和/或抗性以及可用于調(diào)節(jié)鐵死亡的機(jī)制。 我們應(yīng)用了兩種獨(dú)立的方法 - 基于全基因組的基于CRISPR的遺傳篩選和耐受細(xì)胞腐蝕的細(xì)胞系的微陣列分析 - 揭示了酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）作為執(zhí)行鐵死亡過程的重要組成部分。 具體地，Gpx4-Acsl4雙敲除細(xì)胞顯示出對鐵死亡的抗性。 機(jī)制上，ACSL4富含具有長多不飽和ω6脂肪酸的細(xì)胞膜。 此外，ACSL4優(yōu)先在一組基底樣乳腺癌細(xì)胞系中表達(dá)，并預(yù)測其對ferroptosis的敏感性。?噻唑烷二酮（一種抗糖尿病化合物）的藥理學(xué)靶向ACSL4，改善了小鼠ferroptosis模型中的組織死亡，表明ACSL4抑制是預(yù)防與鐵死亡相關(guān)的疾病的可行的治療方法。

34.神秘的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物已被認(rèn)為是鐵死亡的最直接執(zhí)行者-一種由于谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）不足而引發(fā)的特殊死亡程序。 使用定量氧化還原脂質(zhì)組學(xué)，反向遺傳學(xué)，生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)，我們發(fā)現(xiàn)受精癥涉及高度組織化的氧合作用中心，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化僅發(fā)生在一類磷脂（磷脂酰乙醇胺（PEs））上，并且對二脂肪酰基-花生四烯酸（AA）和腎上腺素（AdA）。 通過酰基輔酶A合酶4（ACSL4）的遺傳或藥理抑制作用，抑制AA或AdA酯化為PE，是一種特定的抗鐵死亡途徑。 脂加氧酶（LOX）產(chǎn)生雙和三倍加氧的（15-氫過氧）-二酰化PE物質(zhì)，這些PE物質(zhì)起著死亡信號的作用，生育酚和生育三烯酚（維生素E）抑制LOX并保護(hù)其不受ferroptosis的影響，表明維生素E具有體內(nèi)平衡的生理作用。該氧化性PE死亡途徑也可能代表藥物發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)。

35.AKI在組織學(xué)上以壞死細(xì)胞死亡和炎癥為特征。 據(jù)報(bào)道，受控制的壞死的多種途徑有助于AKI，但涉及的分子調(diào)節(jié)劑仍不清楚。 我們探討了ferroptosis和壞死性凋亡對小鼠葉酸（FA）誘導(dǎo)的AKI的相對貢獻(xiàn)。 小鼠中的FA-AKI與脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽代謝蛋白的下調(diào)相關(guān)，這是典型的鐵死亡的特征。 我們表明，ferropostatin-1（Fer-1），一種ferroptosis的抑制劑，在這個模型中保留了腎功能并減少了組織學(xué)損傷，氧化應(yīng)激和腎小管細(xì)胞死亡。 關(guān)于ferroptosis的免疫原性，F(xiàn)er-1阻止IL-33的上調(diào)，這是與壞死性凋亡相關(guān)的警報(bào)，以及其他趨化因子和細(xì)胞因子，并阻止巨噬細(xì)胞浸潤和Klotho下調(diào)。 相反，pancaspase抑制劑zVAD-fmk不能防止FA-AKI。 此外，雖然FA-AKI導(dǎo)致壞死性凋亡介質(zhì)受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）和混合譜系結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）的蛋白質(zhì)表達(dá)增加，但靶向壞死性凋亡與RIPK1抑制劑necrostatin-1或RIPK3的遺傳缺陷或MLKL沒有保留腎功能。 實(shí)際上，與野生型小鼠相比，MLKL敲除小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的AKI。 然而，具有AKI的RIPK3敲除小鼠具有比其野生型對應(yīng)物更少的炎癥，并且這種效應(yīng)與RIPK3敲除小鼠中更高的IL-10濃度和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與白細(xì)胞比率相關(guān)。這里把鐵死亡和免疫相聯(lián)系。