文章來源于：【藥渡Daily】公眾號
原創文章，轉發需聲明！！！作者：微茫
1月31日，第一三共公布了2022年第三季度及全年業績。作為第一三共管線中最引人矚目的產品——HER-2靶向ADC藥物Enhertu（DS-8201），2022年銷售額為1616億日元（約合12.38億美元），同比上漲超190%（2021年約合4.26億美元），增長顯著。
Enhertu業績
與此同時，羅氏也發布了2022年財報，其HER2 ADC市場頭牌藥物Kadcyla（恩美曲妥珠單抗），2022年銷售額為20.80億瑞士法郎（約合21.80億美元），作為首款獲FDA批準用于實體瘤的ADC，Kadcyla仍然是全球銷售額最高的ADC產品，但同比增長僅0.4%，相較于2021年16%的增長率，疲態漸顯。
從乳腺癌到肺癌再到消化道腫瘤
Enhertu不斷抬高天花板
Enhertu由第一三共和阿斯利康聯合研發，于2019年獲FDA批準用于HER2陽性乳腺癌的治療。值得一提的是，Enhertu的DAR高達8（即每個抗體分子偶聯8個細胞毒藥物），這打破了DAR應控制在2-4的傳統設計理念。
另外，在payload的選擇上，Enhertu采用了DNA拓撲異構酶抑制劑DXd，DXd具有毒性較小，半衰期較短，不易在體內發生蓄積的優點，且活性是伊立替康的10倍。
Enhertu的結構
基于獨特的設計理念，Enhertu一經上市就創造了諸多奇跡。目前，Enhertu獲批的適應癥已有HER2陽性乳腺癌二、三線治療以及HER2低表達乳腺癌的治療。尤其是其在HER2低表達乳腺癌中的應用，使Enhertu成為第一款用于HER2低表達乳腺癌的療法，重新定義了乳腺癌亞型的分類標準及治療方式。
另外，Enhertu還在努力向HER2陽性乳腺癌的一線療法挺進。除此之外，早在2021年，Enhertu還獲批HER2陽性胃癌或胃食管交界腺癌的二線治療；2022年，FDA加速批準Enhertu用于HER2突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療，成為首個治療NSCLC的HER2 ADC產品。
除了乳腺癌、胃癌、肺癌適應癥，Enhertu還在探索治療結直腸癌、胰腺癌、膽道癌的可能性。可以說，HER2 ADC的天花板一直在被Enhertu抬高。
面對Enhertu的正面壓制
后來者該如何突圍？
Enhertu有多成功，其他ADC產品的壓力就有多大。作為首款HER2 ADC產品，Kadcyla于2013年獲FDA批準上市，用于早期和轉移性HER2陽性乳腺癌的二線治療，同時把HER2陽性乳腺癌的治療推向一個新臺階。Kadcyla上市后，在HER2乳腺癌領域一直占據相當大的市場份額。2018年，Kadcyla的銷售額突破10億美金，為全球最暢銷的ADC藥物。2021年全球ADC市場規模超過52億美元，其中Kadcyla獨占半壁江山，銷售額達到21.70億美元。
Kadcyla 100mg規格
然而隨著Enhertu在HER2陽性乳腺癌領域全線進軍，Kadcyla賴以生存的領地開始受到最嚴重威脅。尤其是頭對頭DESTINY-Breast03臨床試驗中，Enhertu碾壓式的療效很快讓其取代Kadcyla，成為HER-2陽性乳腺癌二線療法新標。
面對Enhertu的強勢沖擊，Kadcyla不得不選擇降價迎戰。2022年，羅氏曾兩度降價，以高達56.7%的降幅水平來穩固在國內的市場。
Kadcyla尚且如此，那么國內一眾HER2 ADC后來者呢？
榮昌生物
差異化布局
從全球范圍來看，目前大約有600余款臨床活躍和上市的ADC藥物， 其中HER2 ADC占比最高，僅僅中國境內，進入臨床試驗或者上市階段的HER2 ADC產品就達到了25款。除了Enhertu和Kadcyla獲批上市外，2021年，榮昌生物的RC48（維迪西妥單抗）在中國獲批上市，用于治療至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。
RC48的抗體部分使用了其自主研發的全新HER2抗體—Disitamab（迪西妥單抗），Disitamab與同為HER2抗體的曲妥珠單抗有不同HER2表位，具有更高的親和力。Disitamab的EC50比曲妥珠單抗低，安全性上可能更好。細胞毒性藥物方面，榮昌生物使用了MMAE毒素，相比恩美曲妥珠單抗的Kadcyla，MMAE具有更高的膜通透性，毒素釋放后，可穿透相鄰細胞產生旁殺效應。
RC48的結構
在適應癥布局上，榮昌生物在Enhertu尚未觸及的領域發力。除了首推適應癥胃癌以外，在后續適應癥布局中，榮昌生物選擇了尿路上皮癌，與Enhertu形成差異化的錯位競爭。
正大天晴
氘代技術巧避Enhertu專利保護
TQB2102是正大天晴自研的一款HER2雙抗ADC，靶向HER2兩個非重疊表位ECD2及ECD4，也是正大天晴首個ADC藥物，載荷采用氘代DXd。通過氘代設計，TQB2102繞過Enhertu的專利保護，同時在合成過程中也繞過了第一三共不可切割linker的專利保護。其新藥臨床申請目前已獲得NMPA受理。
HER2 ECD2及ECD4結構
科倫藥業
A166適應癥布局超Enhertu
科倫藥業的A166通過蛋白酶可裂解linker將新型毒素分子(Duo-5，一種微管蛋白抑制劑)定點偶聯至曲妥珠單抗。在2022年ASCO年會上，A166用于經過多線治療的HER2+乳腺癌患者的I期劑量擴展研究數據中，4.8mg/kg組客觀緩解率（ORR）為73.9%，中位無進展生存期（mPFS）為12.3個月，不良反應可控。對比Enhertu，同適應癥的ORR為60.3%，mPFS為19.4個月，A166初步數據上顯示了不錯的療效。
另外值得一提的是，A166涉及的實體瘤適應癥非常廣泛，其布局的適應癥多達30余種，其中包括頭頸部腫瘤、口腔腫瘤、結直腸癌、腎細胞癌、腹膜惡性腫瘤等，而Enhertu布局的適應癥目前有20多種。
東曜藥業
TAA013已進入III期臨床試驗
TAA013是由東曜藥業研發的一種含有曲妥珠單抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研HER2 ADC藥物。該藥借助曲妥珠單抗的靶向性，與腫瘤細胞膜上的特異性抗原結合，誘發胞吞作用，使高活性細胞毒性藥物DM1進入細胞，進而誘發細胞凋亡，用于治療HER2陽性乳腺癌患者。
目前TAA013 III期臨床研究正在進行中，這是一項多中心、隨機、平行對照、開放標簽研究，針對經曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，對比拉帕替尼聯合卡培他濱的有效性和安全性，從而進一步驗證TAA013的有效性和安全性。
恒瑞醫藥
Fast-follow Enhertu產品SHR-A1811
SHR-A1811是恒瑞醫藥自主研發的HER2 ADC產品，它可與HER2表達細胞的細胞膜表面相結合，然后內吞入細胞到達溶酶體釋放小分子毒素，最終誘導腫瘤細胞凋亡，兼具了抗體的高度靶向性以及細胞毒藥物對靶細胞的強大殺傷力，目前已進入III期臨床階段。
鑒于Enhertu橫掃HER2 ADC的氣勢，也有玩家及時止損。如曾在HER2 ADC賽道領先的百奧泰，在其HER2 ADC藥物BAT8001 III期臨床失敗后，百奧泰果斷放棄該產品，轉而迅速推出Enhertu的me-better藥物BAT8010。
小結
HER2 ADC目前已成為國內ADC領域競爭較為激烈的領域之一，多家企業在通過不同方面的差異化進行布局和改進，不斷尋求突破。Enhertu讓行業看到了HER2 ADC更多的可能性。未來，布局HER2 ADC的相關企業一方面需要與時間賽跑，加速研發上市；另一方面需采取差異化路徑，多適應癥布局。國內一眾后來者誰將更快地脫穎而出，我們拭目以待。
參考來源
第一三共2022財報、羅氏財報；
Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, Zeng HM, Wang SM, Chen R, Wei WQ, He J.Cancer incidence and mortality in China, 2015[J].JNCC, 2020；
