乳腺癌治療簡史(一)

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過去40多年進行大量試驗后,科學家在乳腺癌的篩選、治療、預防等方面取得了巨大成就。超過90%的乳腺癌患者能進行早期診斷,手術創傷更小,出現了許多高效的治療方法。基因學領域的研究結果造成了新預防性藥物和手術的出現。從而降低了高風險人群患乳腺癌風險。

目前,乳腺癌診斷后5年生存率達到90%、與1980s比較死亡率下降了1/3。然而,仍需要科學家進行更多的試驗,發現更好的治療晚期乳腺癌和乳腺癌耐藥的方法,解決不同種族之間乳腺癌死亡率差異。

1894

出現了乳腺癌根治術

1894年,William Halsted提出乳腺癌通過周圍組織和淋巴結向全身擴散的理論。根據這個理論,Halsted發明了乳腺癌根治術,就是切除患者全部乳房、周圍淋巴結和胸部肌肉。與之前的手術方法比較,這種新手術方法提高了有效率、降低了周圍組織的癌癥復發。但是新方法的不良反應明顯,而且切除乳房后的外觀缺陷嚴重影響了女性生活質量。在下一個世紀,乳腺癌手術變得更保守和有效,讓許多女性避免了乳房全切。

1941

抑制卵巢功能和降低激素水平可以改善乳腺癌治療效果

研究者發現卵巢功能和激素水平可以顯著影響絕經前乳腺癌患者的治療結果。研究者使用多種方法,如對卵巢進行高劑量放射治療、手術切除卵巢、手術切除腎上腺等,延緩乳腺癌復發、延長乳腺癌根治術后患者的生存時間。

醫生已了解到75%的乳腺癌受到雌激素和孕激素影響。與手術或放療不同,戈舍瑞林(goserelin)、他莫昔芬(tamoxifen)和芳香酶抑制劑等藥物常用于干擾雌激素作用或抑制激素的產生。這種治療方式的風險和不良反應更小。

1971

早期乳腺癌患者接受局部切除效果更好

研究者證實局部切除方法(叫做乳房全切除:只切除乳房組織,而不是乳房、胸壁肌肉、腋下淋巴結)對早期乳腺癌治療效果更好。新方法減少了患者術后疼痛、加快了身體恢復時間。同時,新方法為將來的保乳手術提供了經驗。

1974

阿霉素用于治療晚期乳腺癌

第一次證實化療藥物阿霉素(doxorubicin)對晚期乳腺癌有效。目前,阿霉素仍是治療乳腺癌的主要藥物之一,常與其他藥物聯合使用,如環磷酰胺(cyclophosphamide)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)等。

1975

輔助化療提高早期乳腺癌效果

Bernard Fisher和Gianni Bonadonna醫生評估了手術后化療(輔助化療)的風險和獲益后得出,早期乳腺癌患者接受術后輔助化療可以延長生存時間。研究者使用了左旋苯丙氨酸氮芥(L-phenylalanine mustard)或環磷酰胺、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)聯合方案。

經過一段時間后,輔助化療逐漸成為早期乳腺癌主要治療方案之一,改善了生存時間和有效率。現在,早期乳腺癌患者診斷后的5年生存率達到90%。

另外,這個試驗成為其他常見腫瘤輔助化療的樣板。現在結腸癌、肺癌等腫瘤都在做輔助化療。

1977

FDA批準了突破性創新藥他莫昔芬

FDA批準化療藥物他莫昔芬(tamoxifen)用于治療晚期乳腺癌。他莫昔芬可以抑制多種乳腺癌生長和擴散的雌激素活性。在隨后的20多年里,FDA批準了他莫昔芬的其他適應癥,如預防乳腺癌等。同時,研究者發現他莫昔芬只對雌激素受體和/或孕激素受體陽性患者效果好,對于這些受體陰性患者的效果不佳。

乳腺X線攝影技術的發展挽救了更多生命

乳腺X線攝影技術常規篩查的普及幫助醫生更容易發現早期乳腺癌。在1980s中期,年齡超過40歲的女性中約有1/3進行了乳腺癌篩查。到了2008年,這個篩查比例提高到70%。與1975年比較,高篩查率減少了近27%的美國乳腺癌患者死亡率。

雌激素受體狀態可以預測乳腺癌復發風險

研究者知道性激素在乳腺癌生長過程中起作用。但是直到1977年,研究者第一次證實與雌激素受體陰性乳腺癌患者比較,雌激素受體陽性患者術后復發率低。這個發現幫助醫生區分哪些患者在術后需要化療或放療等更激進治療。

乳腺癌患者可以選擇保乳手術

研究結果顯示早期乳腺癌患者進行乳房腫瘤切除術(只切除腫瘤,而不是整個乳房)后接受輔助放療效果與乳腺癌根治術效果一樣。該治療方案有創傷小、保留乳房外形完整性等優點,讓患者更容易回到生活和工作狀態。

1986

他莫昔芬可減少乳腺癌復發

他莫昔芬批準用于絕經后乳腺癌患者術后治療。研究數據顯示術后激素治療5年可以減少腫瘤復發、延長患者生存時間。

1994

紫杉醇成為乳腺癌患者重要選擇

研究證實紫杉醇二線治療其他藥物治療失敗的晚期乳腺癌效果非常好。隨后的研究結果證實紫杉醇聯合阿霉素、環磷酰胺等藥物治療可以延緩早期乳腺癌生長、延長生存時間。

紫杉醇是從紫杉樹皮中提煉出的物質,批準用于治療卵巢癌。隨后研究結果顯示,這種“天然”提取物可以治療一系列腫瘤。等制藥企業人工合成紫杉醇后,才解決了人們普遍關注的生產資源問題。

BRCA1和BRCA2基因突變增加患乳腺癌風險

研究者發現有BRCA1和BRCA2基因突變的女性患乳腺癌和卵巢癌風險增加50%和85%。有這種高風險基因突變的女性要增加乳腺癌篩查次數。在一些案例中,激進的女性進行了預防性切除乳腺或卵巢或兩個都切除。在隨后的幾年中,預防性使用他莫昔芬和雷洛昔芬(raloxifene)成為一種選擇。

1995

骨形成藥物的使用減少了乳腺癌并發癥

晚期乳腺癌患者常發生骨轉移,破壞骨結構、引起明顯疼痛。1990s中期,治療骨質疏松的雙磷酸鹽藥物批準用于預防或治療骨相關并發癥。

雙磷酸鹽還可以用于化療引起的年輕患者早期絕經的治療。年輕患者術后使用雙磷酸鹽可以預防骨強度下降和早期絕經的一系列不良反應。

1996

前哨淋巴結檢查可評估乳腺癌擴散

前哨淋巴結檢查是標準乳腺癌手術的一部分。該技術檢查原發腫瘤最近的淋巴結“前哨淋巴結”是否有腫瘤轉移。如果前哨淋巴結無腫瘤轉移,則不必進行淋巴結清掃,避免了以往大量切除的做法。這種保守的治療方法有利于術后恢復和減少手術帶來的不良反應,如淋巴結水腫、手臂腫痛等。如果前哨淋巴結有腫瘤轉移,則進行切除,術后使用輔助化療。但是近期的研究結果顯示,在一些案例中只切除前哨淋巴結是不夠的。

1998

手術前化療有助于保乳手術

主要的試驗結果顯示新輔助化療(手術前化療)后,超過2/3的大塊乳腺癌患者可以接受保乳手術,而不是接受乳腺癌根治手術。新輔助化療可以縮小腫瘤,讓患者更容易接受手術切除。保乳手術又稱為乳房腫瘤切除術,與乳腺癌根治術比較,它具有身體恢復快、保留乳房外觀完整性、不影響生存時間等特點。隨后,新輔助化療擴展到了直腸癌和其他腫瘤治療領域。

藥物可以降低高危女性患乳腺癌風險

FDA批準他莫昔芬用于預防高危女性患乳腺癌。他莫昔芬早已批準用于預防乳腺癌的復發。大型試驗數據顯示,有乳腺癌家族史或有BRCA1和BRCA2基因突變的女性服用他莫昔芬可以降低患乳腺癌風險40%。隨后的研究結果顯示多種治療骨質疏松的藥物、雷洛昔芬等藥物同樣可以預防侵襲性乳腺癌,但是可能會有對應的不良反應。

口服化療藥物卡培他濱批準用于治療晚期乳腺癌

卡培他濱(capecitabine)逐漸成為常規化療后進展的乳腺癌患者的重要選擇。研究數據顯示卡培他濱可以延緩腫瘤進展。與靜脈注射的傳統化療藥物不同的是卡培他濱是口服劑型,服用方便、減少了去醫院次數。

1999

FDA批準第一個乳腺癌靶向藥物曲妥珠單抗

FDA批準了突破性治療藥物曲妥珠單抗(trastuzumab)。試驗數據顯示單克隆抗體曲妥珠單抗聯合化療藥物治療有HER2蛋白的晚期乳腺可以顯著延長生存時間。2006年,曲妥珠單抗批準用于輔助治療(手術后治療)早期HER2陽性乳腺癌。2項重要的研究結果顯示曲妥珠單抗輔助治療可以減少復發風險超過50%。約有25%的乳腺癌患者表達HER2陽性,首選用曲妥珠單抗治療。近期FDA批準曲妥珠單抗用于治療HER2陽性胃癌。

2000

確認乳腺癌亞型

研究者對42名乳腺癌患者腫瘤樣本進行測序后,對如何區分多種乳腺癌亞型有了深刻理解。這個發現提供了“基因分型”方面知識,可以用于腫瘤分類,根據基因類型進行個性化治療。

大劑量化療+干細胞移植沒有改善乳腺癌患者生存時間

使用大劑量化療藥物的方法在其他腫瘤,如淋巴瘤和白血病治療中取得成功。然而,如果沒有骨髓移植或干細胞移植,大劑量化療帶來的骨髓損傷對患者是致命的。

在沒有大型、隨機臨床試驗結果,只有小范圍、早期試驗結果的情況下,臨床上對許多早期或晚期乳腺癌患者廣泛使用了大劑量化療加干細胞移植或骨髓移植方法。

但是多個大型隨機臨床試驗結果顯示,大劑量化療加干細胞移植或骨髓移植不能改善晚期乳腺癌或早期乳腺癌患者生存時間。這個結果立即改變了臨床治療方案。

此次的陰性結果強調,需要用更嚴格的Ⅲ期試驗驗證沒有對照組的初步試驗結果。

2002

新型基因檢測引導乳腺癌治療

多種基因檢測可以準確預測乳腺癌治療結果、復發可能性、對激進治療獲益可能性。OncoType DX基因檢測可以幫助醫生篩選需要用化療預防復發的患者,而剩下的患者不需要承受化療帶來的不良反應和費用負擔。

2003

高密度、短期化療改善乳腺癌生存時間

有研究結果顯示,與每4周方案比較,每2周使用阿霉素+環磷酰胺+紫杉醇方案治療早期乳腺癌能延緩腫瘤生長26%、延長生存時間31%,且沒有增加治療相關不良事件。

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