靶向CD19的CAR-T產品在復發或難治性B細胞惡性腫瘤患者中，顯示出前所未有的療效，但是其中仍有超過一半的患者在接受治療后復發，并且存在與治療相關的不良事件神經毒性綜合癥（ICANS），很可能造成癲癇和腦水腫，嚴重時甚至危及生命。目前，迫切需要尋找與耐藥性（復發）和不良事件相關的臨床指標。
近期，來自美國斯坦福大學的David B. Miklos和?Crystal L. Mackall研究團隊在Nature Medicine上發表題為“Post-infusion CAR TReg cells identify patients resistant to CD19-CAR therapy”的文章，研究人員通過CyTOF技術發現CAR-T細胞中的Treg亞群（也稱CAR Treg）可以調控機體對CAR-T細胞療法的響應以及毒性。
在這項研究中，研究人員招募了32位大B細胞淋巴瘤（LBCL） 患者，這些患者已經接受過阿基倫賽治療并參與后續隨訪。研究發現，患者體內的CAR-T水平在輸注后的第七天時達到峰值，此后逐漸下降。從療效來看，輸注后CAR-T總體水平與治療效果無關，6個月時達到完全緩解（CR）或疾病進展（PD）的患者體內CAR-T水平沒有明顯差異；但輸注后較高的CAR-T細胞水平與嚴重的 ICANS 相關。
接下來，研究人員利用cytof技術對患者輸注后第7天的樣本進行了單細胞蛋白質組學分析，以確定是否存在特定CAR-T細胞亞群決定臨床反應。發現了三個區分長期臨床反應患者的元簇和兩個與嚴重神經毒性相關的元簇。帶有Treg細胞特征的CD4+T細胞在兩項分析中都是相關的，在神經毒性較輕的患者和PD中增加；而在CR中，具有T效應(Teff)表型和衰老特征的CD4+和CD8+ CAR T細胞增加。
另外，研究發現輸注后CD4+CD57-Helios+CAR-T細胞水平較高，與患者在6個月時發生疾病進展以及較低的神經毒性相關，而CD57+T-bet+群體與更好的疾病控制有關。進一步研究表明，CD4+CD57-Helios+CAR-T細胞亞群具有CAR-Treg細胞的表型，細胞毒性較弱。
基于LBCL患者的數據，研究人員將血液中乳酸脫氫酶（LDH）水平與CAR-Treg水平這兩個因素結合起來構建模型，發現該模型具有更好的預測性能（具有協同作用），可以更有效地預測疾病進展時間（TTP）和總生存期（OS）。?
文章總結
該項研究招募了罹患32位大B細胞淋巴瘤并進行阿基侖賽治療的病人，通過CyTOF技術分析發現輸注CAR-T細胞的第七天時同時存在三組與臨床反應和兩組與神經毒性直接相關的CAR-T細胞亞群，較高的CAR Treg細胞與臨床進展和較低的神經毒性相關。將該亞群與乳酸脫氫酶水平相結合構建的模型，與單獨依賴每個特征的模型相比，在預測持久的臨床反應方面更好。該項研究表明CAR Treg細胞的擴增是CAR-T細胞治療后反應和毒性的新生物標記物，這一指標能夠有效的預測免疫療法的療效。
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【原文鏈接】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36097223/
