張澤民老師2021年2月份發表在cell上的文章

Tumor-infiltrating myeloid cells (TIMs) 是腫瘤進展的關鍵調解者，但是它們在不同腫瘤間的相似性和異質性等關鍵特性仍然未知。該研究對15個癌種，210個病人的髓系細胞進行了pan-cancer分析，鑒定出了跨癌種間TIMs的相似度，并探究了不同腫瘤類型中髓系細胞亞群的特異性組成和特征。有助于我們理解腫瘤微環境的復雜性和指導不同腫瘤類型的免疫治療。

Highlights

• Pan-cancer analysis reveals heterogeneity in tumor- infiltrating myeloid cell composition
• The ratio of TNF⁺ versus VEGFA⁺ mast cells underlines their cancer-type-specific functions
• LAMP3⁺ cDCs are widely present, with diverse developmental origins and functions
• Pro-angiogenic TAMs exhibit distinct expression profiles across different cancer types

1. Landscapes of myeloid cells in 15 cancer types revealed by scRNA-seq analysis

Fig 1A：為了得到TIMs的deep transcriptional atlas，作者對15個癌腫的210個病人的380個組織 (自己測了一部分，也整合了此前發表的樣品) 進行了分析，得到了138161個髓系細胞。
Fig 1B：每個癌腫的病人數
Supplemental Fig 1A：每個癌腫的細胞數和樣品來源
Supplemental Fig 1B：每個癌腫的細胞的組織來源占比（腫瘤/非腫瘤/外周血/淋巴結），大部分都是腫瘤組織細胞
Supplemental Fig 1C：為了定義髓系細胞的亞群，最小化批次效應，作者單獨對15個癌腫的髓系細胞進行了非監督聚類，并定義出了四種主要髓系細胞群（肥大細胞，pDCs，cDCs和單核/巨噬細胞），cDCs和單核/巨噬細胞又被分為了更精細的亞群。
Fig 1C D：以鼻咽癌 (ESCA) 細胞為例的四大類髓系細胞分群和marker基因表達
Fig 1E：ESCA各個細胞亞群的marker基因氣泡圖，cDCs又被細分為3個亞群，單核巨噬細胞又細分為6個亞群（如下）。

Canonical Marker基因：(參考Fig 1E)
肥大細胞：KIT, TPSAB1
pDCs：LILRA4
cDCs：HLA/FCER1A
單核/巨噬細胞：CD68/CD163
亞群Marker基因：
兩群經典的cDCs：CLEC9A⁺ cDC1s和CD1C⁺ cDC2s
新近鑒定出的cDC：LAMP3⁺ cDC
單核細胞：CD14^hiCD16^-經典單核和CD14⁺CD16^high非經典單核
四群巨噬細胞：根據高表達marker自己定義的

其他癌腫的細胞分群也是根據這些marker，得到的細胞群也類似。CRC和黑色素瘤中還鑒定出了CD14hiCD16+的intermediate單核細胞，可能是因為這兩個癌腫樣品中有比較多的血液樣品。

Fig 1F：與cDCs和單核細胞在每個癌腫中都存在不同，巨噬細胞亞群在不同的癌腫中展示出較大的異質性（結合Supplemental Fig 1C也可以看出來）。比如作者鑒定出了肺癌特異性的巨噬細胞群Macro_PPARG，這一群細胞代表著肺臟肺泡組織原位巨噬細胞，特征性高表達PPARG, MARCO, MRC1, and MSR1
Fig 1G：使用四個癌腫 (LUNG, KIDNEY, PAAD and STAD)的細胞的兩個獨立的研究數據作比較，進一步驗證了細胞群鑒定的合理性(Supplemental Fig 2)。因為這四個癌腫的數據都是來自兩個獨立研究，作者首先對每個獨立研究的數據進行了單獨降維聚類，隨后使用Scanorama進行了整合。被注釋為相同細胞群的細胞會被整合在一起。隨后作者訓練了一個logistical regression model去定量了不同研究中細胞群的相似性，結果顯示不同數據集中這些細胞的一致性較好。

降維和聚類用的Scanpy的workflow
不同數據的整合用的Scanorama

評估不同數據集中數據一致性的模型做法：

Fig 1

Supplemental Fig 1

2. Mast cells exhibited diverse functional potentiality in different cancer types

作者隨后比較了不同癌腫類型中浸潤的髓系細胞的主要細胞群之間的關系
Supplemental Fig 3A：作者先對15個癌腫的髓系細胞進行了整合，發現不同癌腫的同一類細胞可以比較好的整合在一起。
Fig 2A, Supplemental Fig 3B：為了比較細胞群間的相似性，作者計算了不同癌腫類型的主要細胞群間（15個癌腫*4個主要細胞群）的相似度，同一類細胞被聚在一起。
Fig 2B：作者比較了四類主要細胞群在不同癌腫間的比例，單核巨噬細胞占了最大的比例，占到絕大多數細胞群的TIMs的50%以上。pDCs則比較少，在TIMs中小于10%。cDCs的在不同癌腫間的占比則比較穩定（10%– 20%）。肥大細胞在不同癌腫間的占比異質性較大。比如在UCEC (uterine corpus endometrial carcinoma)和HCC中肥大細胞幾乎缺如，但是它在NPC (nasopharyngeal cancer)中占比較多，提示肥大細胞在不同腫瘤中可能具有不同的功能。
Supplemental Fig 3C：前面都是比的所有來源sample中細胞的比例，這里看了一下肥大細胞在不同來源樣品中的占比，絕大多數腫瘤樣品中(T)的肥大細胞都比正常組織(N)要高，提示它們可能參與腫瘤發生和進展。
Supplemental Fig 3D E：但是在UCEC中，肥大細胞的數量在癌旁組織中增多(D)，Ro/e分析也驗證了這種結論。這個現象可能與生殖現象有關。
Fig 2C：有趣的是，UCEC的腫瘤組織的肥大細胞和正常組織相比的TNF是下調的。肥大細胞來源的TNF被報道在DC的功能和T細胞priming中起到重要作用，起到抗腫瘤作用¹。
Supplemental Fig 3F：隨后作者在所有癌腫的細胞中查看了TNF的表達模式，發現多種癌腫中的tumor-derived mast cells存在TNF的低表達，提示存在inhibitory program阻礙著這些腫瘤的肥大細胞的抗癌活性。
Supplemental Fig 3G：此外，作者還發現到肺癌病人在residual disease (RD) state的時候，和酪氨酸酶抑制劑治療前或者進展期相比TNF⁺肥大細胞更多，進一步支持了TNF⁺肥大細胞在抗腫瘤免疫中的作用。

腫瘤中的肥大細胞在腫瘤細胞命運決定中起著雙重作用²。除了TNF，mast-derived VEGFA是腫瘤血管生成的關鍵基因³。這提示著進一步探究腫瘤中肥大細胞異質性的必要性。

Supplemental Fig 3H：使用ROGUE分析，我們觀察到肥大細胞在4個主要細胞群中展示出很高的異質性。
Supplemental Fig 3I：直接比較了不同腫瘤中肥大細胞TNF和VEGFA的表達，觀查到一些腫瘤中是mutually exclusive表達的而一些腫瘤中是co-expression的，提示不同腫瘤中的肥大細胞對腫瘤細胞具有不同的復合效果。
Fig 2D：IHC染色在THCA中確認了兩種肥大細胞亞群的存在 (TPSAB1和TNF/VEGFA共染)
Fig 2E：為了比較不同腫瘤組織中肥大細胞對腫瘤細胞的作用，作者首先定量了TNF⁺/VEGFA⁺肥大細胞的比值，觀測到絕大多數腫瘤中VEGFA⁺肥大細胞的比例都遠高于TNF⁺肥大細胞，提示這些組織中肥大細胞整體上是促血管生成的。其中NPC是唯一的TNF⁺肥大細胞比例更高的細胞(ratio=2.4)，提示這種腫瘤中肥大細胞的主要作用是抗腫瘤的。
Fig 2F Supplemental Fig 3J：TCGA中NPC的數據也證明，更高的肥大細胞marker的表達與NPC患者更好的預后相關，在其他腫瘤中則相反，與E圖結論一致。

這些結果提示肥大細胞在NPC中起到抗腫瘤作用，在其他腫瘤中則起到促血管生成的促進腫瘤進展的作用。

為了進一步探究TNF⁺肥大細胞在NPC中富集的潛在機制，作者比較了TNF⁺和TNF^-肥大細胞，使用在TNF⁺肥大細胞中高表達的基因做了NicheNet分析。
Fig 2G：互作結果顯示TAMs高表達的SPP1和IL-1b可能是驅動TNF⁺肥大細胞的功能性配體
Supplemental Fig 3K：CellPhoneDB的結果也同樣提示NPC中肥大細胞主要與巨噬細胞發生互作
Fig 2H：而且IL1B-ADRB2是最主要互作受體配體對之一。既往報道中ADRB2在抑制肥大細胞促炎介質的釋放中起到重要作用。
Fig 2I：此外，作者發現，腫瘤組織中IL1B⁺巨噬細胞和TNF⁺肥大細胞的比例存在相關性。
Fig 2J：NPC中的IL1B⁺巨噬細胞比例高于其他腫瘤組織

小結：這些結果提示NPC中的IL1B⁺ macrophages可能驅動肥大細胞的抗腫瘤特性。

Fig 2

Supplemental Fig 3

3. Distinct developmental origins of the widely present LAMP3⁺ cDCs

隨后作者分析了cDCs的異質性和功能
Fig 3A B：為了評估不同腫瘤組織中三個cDC亞群的相似性，作者做了聚類發現不同組織的cDC細胞比較好的聚在一起，提示腫瘤類型對cDC細胞的轉錄影響較小 (A)。marker基因的熱圖也提示不同癌腫中的cDC具有相似的marker基因表達 (B)。其中LAMP3⁺cDCs是是張澤民老師此前在HCC中報道過的一個特異性亞群⁴，這兩張圖的結果也提示這個細胞群在多種癌腫中廣泛存在。
Fig 3C：免疫熒光結果也驗證了這個細胞群的存在，而且這類細胞在位置上常常與多種T細胞相鄰。
Fig 3D：不同腫瘤中LAMP3⁺cDCs占cDCs的比例有較大差別
Fig 3E：多種腫瘤樣品中的LAMP3⁺cDCs比例都比癌旁組織中要高很多。但也有一些腫瘤組織比如THCA中LAMP3⁺cDCs在癌旁組織中比癌組織要多(Supplemental Fig 4G)，提示癌組織和癌旁組織組織中LAMP3⁺cDCs具有不同功能。
Fig 3F：因此作者比較了癌組織和正常組織LAMP3⁺cDCs的轉錄差異，發現在癌組織LAMP3⁺cDCs的上調基因中之一是CMTM6，一個PD-L1蛋白調節分子，通過降低PD-L1泛素化和增加PD-L1蛋白半衰期起作用。在張老師19年的cell⁴中就報道過LAMP3⁺cDCs細胞可以通過PD-1/PD-L1與多種T細胞互作，因此作者想要進一步探究LAMP3⁺cDCs中PD-L1和它的regulators的表達
Fig 3G：結果顯示不同腫瘤的LAMP3⁺cDCs中PD-L1的表達都出現增高，但是它的regulators，包括AXL, TRL3, CD40的表達則存在異質性。

這些結果提示，盡管LAMP3⁺cDCs中PD-L1的表達調控機制復雜且由不同的regulators調節，但是在不同癌腫中它的高表達是普遍存在的。PD-L1的抗體效能與腫瘤組織中LAMP3⁺cDCs的PD-L1表達是否有關仍然未知。

Fig 3

近期有研究顯示LAMP3⁺ cDCs可能從cDC1s和cDC2s分化而來⁴（還是張老師19年那篇cell）。
Fig 4A, B, Supplemental Fig 5 A-C：使用Monocle, CytoTRACE, direct stratification of LAMP3⁺ cDCs和SingleR證實了不同腫瘤中LAMP3⁺ cDCs都是由cDC1s和cDC2s分化來的結論。

Fig 4C, Supplemental Fig 5D：盡管腫瘤組織中cDC2的比例比cDC1高，但是各個癌腫中cDC1 derived LAMP3⁺ DCs顯著更多，除了PAAD和NPC。
Supplemental Fig 5F：前面的結論在另一個獨立的PAAD數據集中也得到了驗證

隨后作者比較了不同來源的LAMP3⁺ DCs的轉錄差異

Fig 4D, Supplemental Fig 5F：和此前的研究一致，IL12B (可以誘導Th1細胞分化)由cDC1 derived LAMP3⁺ DCs特異性表達。cDC1 derived LAMP3⁺ DCs還高表達BTLA(可以引起Treg分化，引起免疫耐受)，和此前的報道中mregDCs可以驅動幼稚T細胞分化成Treg細胞相一致。cDC2 derived LAMP3⁺ DCs則高表達cDC2的marker基因CD1E并且高表達CCL17 (招募CCR4^+% Treg進入腫瘤組織，生成免疫抑制微環境。)
Fig 4E： 使用SCENIC計算了轉錄調控網絡，得到了兩種不同來源LAMP3⁺ DCs的regulons，包括已知的DC相關的轉錄因子RARA和ZEB1。
這些結果提示盡管cDC1和cDC2都分化成LAMP3⁺ DCs，但不同來源的LAMP3⁺ DCs仍然存在不同的轉錄特性和功能差異。

作者隨后探究了驅動cDCs成熟的細胞外基質，并將它們分為3種不同的gene signature：cDC1-specific, cDC2-specific 和 shared maturation signatures (Table S4)

Supplemental Fig 5G：共有的成熟signature可以活化cDC1和cDC2共有的成熟和活化過程。比如IL-21被報道可以調控DC的功能，增強NKT細胞產生IFN-r。
Fig 4F：cDC1和cDC2特有的signature。與此前研究一致，IL-4和IL12B調節cDC1s的成熟，而IL-15調控cDC2s的成熟。此外結果顯示，多種IFNs也出現在cDC2s成熟的signature中，提示它們可能在cDC2s的成熟中起到重要作用。

Fig 4

Supplemental Fig 5

5. Variation of cDC2 sub-populations across tumors

作者隨后使用他們新測的包含8個癌腫樣本的scRNAseq的數據去探究cDC2s的異質性（為什么？）
Fig 5A：四類DCs的ROGUE分析提示cDC2s具有最高的異質性（？這個圖難道不是最低）
Fig 5B-D, Supplemental Fig 6A：對cDC2s重新做了降維和分群，得到6個亞群，每個亞群都有它們的特征性基因。
Fig 5E, Supplemental Fig 6B：用SCENIC做了不同亞群的轉錄因子調控網絡，鑒定出了各個亞群特異的轉錄因子。
Fig 5F, Supplemental Fig 6C：隨后作者探究了不同cDC2亞群和LAMP3⁺ DCs的關系，分析了哪個cDC2亞群更有可能分化為LAMP3⁺ DCs。結果提示C06_cDC2_CXCL9亞群是LAMP3⁺ DCs的主要來源（怎么做的？）
Supplemental Fig 6D-E：和其他cDC2群相比，C06_cDC2_CXCL9亞群高表達CXCL9和IDO1，這兩個基因分別參與調節免疫活化和誘導免疫抑制。
Fig 5G：有趣的是，在C06_cDC2_CXCL9向LAMP3⁺ DCs分化的過程中，CXCL9的表達逐漸下降而IDO1的表達逐漸上升，提示CXCL9⁺ cDC2s在分化成LAMP3⁺ DCs過程中獲得了增強的免疫抑制功能。
Supplemental Fig 6F：作者隨后比較了腫瘤中cDC2s亞群的組成
Fig 5H, Supplemental Fig 6G：cDC2s亞群組成提示兩種促炎的cDC2亞群 (FCN1⁺和IL1B⁺) 在不同腫瘤中存在明顯差異。

這些結果提示這些cDC2亞群可能參與不同的腫瘤免疫反應。因此當給予針對這些促炎性cDC2亞群的治療時，不同的腫瘤類型可能會有不同的反應。

Fig 5

Supplemental Fig 6

6. Macrophage subsets exhibit distinct transcriptomic patterns among various tumor types

Fig 6A, Supplemental Fig 7A：為了比較不同單核巨噬亞群間的關系，作者對它們做了聚類。發現不同癌腫間的CD14⁺和CD16⁺都分別聚在了一起。提示這兩種細胞受局部組織環境影響較小。
Supplemental Fig 7B：血液和組織的兩種單核細胞的基因表達熱圖。盡管所有的單核都表示經典單核相關基因CD14, CD16和FCN1，blood-derived單核顯示出更高的中性粒細胞相關基因的表達，比如S100A8, S100A9和CSF3R而癌旁組織起源的單核則高表達HLA基因(HLA-DQA1和HLA-DQB1)以及巨噬細胞相關基因(CD163和CD68)，提示單核細胞存在浸潤進組織并分化成巨噬細胞的中間狀態。此外，腫瘤浸潤單核細胞高表達炎癥因子(IL1B, CCL4, CXCL2和CXCR4)，細胞生長調節子(AREG和EGR1)，組織原位marker(NR4A1, NR4A2, NLRP3)和NFkB信號基因(NFKB1和NFKBIA)

與單核的結果相對，不同癌腫中不同的巨噬細胞亞群則具有差異性(Figures 1F and S1C)，而且不同組織的巨噬細胞亞群也無法很好的聚在一起(Fig 6A)，提示巨噬細胞亞群構成較復雜，而且可能與局部組織微環境對巨噬細胞的作用有關。
Supplemental Fig 7C D：作者通過entropy-based metric來定量數據的混合程度和Scanorama整合進一步證實了上面的結論。
Supplemental Fig 7E：通過查看marker基因SPP1和C1QC(highlighted by our recent publication⁵)，作者發現在CRC和BRCA中，SPP1和C1QC存在mutually exclusive的表達，但這兩個基因在UCEC中共表達。
因此，不同癌腫組織中的巨噬細胞異質性較大，為了更好的研究他們的特性，需要對他們進行單獨分析。

Fig 6B Supplemental Fig 7F：作者隨后使用Ro/e定量了巨噬細胞亞群的組織富集。LYVE1⁺巨噬細胞在不同癌腫中主要富集到非腫瘤組織，和組織原位巨噬細胞相似。
Fig 6C：此外，作者也鑒定出了多種腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)，包括SPP1⁺ TAMs (以這個為例做了展示)，C1QC⁺ TAMs, ISG15⁺ TAMs和FN1⁺ TAMs。這些細胞的功能和張老師20年的cell⁵中報道的類似。
Fig 6D：免疫熒光驗證了THCA中SPP1⁺ TAMs和腎癌中FN1⁺ TAMs的存在。
Supplemental Fig 7G：巨噬細胞在體外做功能研究時常常被分為M1和M2，使用M1和M2的marker基因對不同癌腫間的巨噬細胞作區分，幾乎所有癌腫中的巨噬細胞都同時存在M1和M2的基因特征。與既往報道相符，也提示使用M1和M2對巨噬細胞進行粗暴劃分是不合理的。
Fig 6E：計算了不同癌腫中巨噬細胞的促血管生成和吞噬功能評分，發現在8個癌腫(BRCA, PAAD, LUNG, CRC, UCEC, NPC, OV-FTC和THCA)中SPP1⁺巨噬細胞的基因表達主要與血管生成相關，而C1QC⁺ TAMs顯示出更高的吞噬活性。 而且兩種功能的不同巨噬細胞往往同時存在于癌腫中。
Supplemental Fig 8A：在肺癌數據中使用GSEA驗證了Fig 6E的結論。
Supplemental Fig 8B：作者使用TCGA的數據探究了不同癌腫間促血管生成的TAMs和臨床預后的關系。整體上SPP1的高表達和患者的不良預后相關。
Fig 6F：其他血管生成marker，如腎癌中的FN1和皮膚惡性黑色素瘤中的VCAN也與不良預后相關
因此促血管相關的巨噬細胞在不同癌腫中雖然marker不同，但是都和不良預后相關。
Supplemental Fig 8C：作者隨后探究了血管生成相關TAMs在健康組織中的特征基因。這里使用了human cell landscape (HCL)的數據，使用Scanorama進行了整合和標準化。結果顯示這些基因在對應的正常組織中總是表達較低，提示TAMs存在特異性的TME誘導的表達模式。
Supplemental Fig 8D：盡管TIMs中促血管生成的TAMs的比例存在較大差異，在比較轉錄相似性時，促血管生成的TAMs更傾向于聚在一起(Fig 6A)，進一步證實了它們在腫瘤進展中存在共享的促血管生成表型和功能。
Supplemental Fig 8E：作者推測不同腫瘤類型中促血管生成的TAMs的豐度可能影響對腫瘤免疫治療的反應。為了驗證這個假設，作者探究了MEL患者免疫檢查點抑制劑治療后的單細胞數據。使用MEL中已經建立的TIMs圖譜作為參考，作者使用了SciBet去預測了各種髓系細胞的特性并鑒定出了兩個數據集的細胞亞群中存在的一致的模式。
Fig 6G, Supplemental Fig 8F：促血管生成的VCAN⁺ TAMs在responder中更低，C1QC⁺ TAMs則沒有明顯差異，提示促血管生成的TAMs在對免疫治療的不同反應中是有影響的。
Supplemental Fig 8G：使用PAGA分析探究不同單核巨噬細胞的起源，作者比較了從CD14⁺單核細胞到不同巨噬細胞亞群的分化潛能。LYVE1⁺ RTMs和C1QC⁺ TAMs在不同腫瘤中都顯示出和CD14⁺單核細胞較弱的關聯性，提示它們的組織原位特性。
為了進一步探究TAMs的異質性，作者比較了自己的數據和另外一個獨立的HCC單細胞數據集⁶。根據這篇文獻報道，組織原位FOLR2⁺ TAMs顯示出胚肝巨噬細胞特性，并且支持HCC中TME的onco-fetal reprogramming。
Supplemental Fig 8H：有趣的是，作者發現LVYE1⁺ RTMs和FOLR2⁺ TAMs以及FLMs間存在高度相似性。因此，作者假設LVYE1⁺ RTMs在正常組織中的存在可能是FOLR2⁺ TAMs的潛在起源。
Fig 6H：為了驗證前面的結論，作者比較了LVYE1⁺ RTMs和其他巨噬細胞，發現它和C1QC⁺ TAMs存在很好的connectivity。值得注意的是，C1QC⁺ TAMs在HCC中也和FOLR2⁺ TAMs存在很高的相似度，提示了LVYE1⁺ RTMs和FOLR2⁺ TAMs之前存在密切關系。

Taken together, these results indicated the potential of LVYE1⁺ RTMs to develop into onco-fetal FOLR2⁺ TAMs or C1QC⁺ TAMs and their unexpected functions in reprogramming the TME.

Fig 6

Supplemental Fig 7

Supplemental Fig 8

7. Factors potentially shaping the composition of tumor- infiltrating myeloid cells

這個研究中的巨大樣本量使得作者可以探究多種因素與不同TIM組成的相關性。
Fig 7A：作者首先在pan-cancer collection中探究了TIM組成和體細胞突變譜的關系，鑒定出了一些基因的體細胞突變與髓系細胞亞群比例相關。
Fig 7B：值得注意的是，作者鑒定出了MUC4的突變與LAMP3⁺ cDCs的比例相關。既往報道這個基因與通過調節腫瘤細胞凋亡促進腫瘤進展有關。
Fig 7 C D：此外，作者發現凋亡和炎癥反應通路的突變和腫瘤中LAMP3⁺ cDCs的比例相關。
Fig 7 E：作者還在五個具有足夠樣本數的癌腫中檢測了TIM亞群比例和腫瘤組織上調基因的相關性。結果顯示THCA中PYCR1基因的表達和SPP1⁺巨噬細胞的比例正相關。
Fig 7 F：PYCR1這個基因編碼脯氨酸生物合成的酶，在腫瘤組織中上調，但是在THCA的CD45⁺免疫細胞中沒有檢測到。鑒于脯氨酸在維持細胞氧化還原平衡和抑制凋亡中的作用，PYCR1是一個不錯的腫瘤靶點，在腫瘤生長中起到了重要作用。THCA中PYCR1表達和SPP1⁺促血管生成相關巨噬細胞的關系提示著SPP1⁺促血管生成相關巨噬細胞在腫瘤發生中的潛在功能。

參考文獻：

1. Mast-Cell-Derived TNF Am- plifies CD8(+) Dendritic Cell Functionality and CD8(+) T Cell Priming. Cell Rep. 13, 399–411.
2. Mast cells as therapeutic target in cancer. Eur. J. Pharmacol. 778, 152–157.
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4. Landscape and Dynamics of Single Immune Cells in Hepatocellular Carcinoma. Cell 179, 829– 845.e20.
5. Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. Cell 181, 442– 459.e29.
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