導語：2020年4月16日，來自中國北京大學的Lei Zhang等在Cell上發(fā)表了題為“Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer”的研究文章，該研究通過單細胞測序技術(shù)對結(jié)直腸癌患者腫瘤組織免疫細胞亞群進行了分析，鑒定出了腫瘤微環(huán)境中細胞-細胞相互作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用的特定TAMs亞群和DCs亞群，并從小鼠腫瘤模型中分析出同人類髓系細胞類似的髓系細胞亞群，驗證了anti-CSF1R治療傾向于清除促炎巨噬細胞而保留了促腫瘤血管生成的巨噬細胞，anti-CD40治療傾向于激活cDC1亞群從而活化Bhlhe40+ Th1-like細胞和CD8+記憶T細胞。因此，該研究闡明了目前臨床試用的髓系靶向免疫療法的機制。

Lei Zhang, et al., Cell (2020)

通訊作者

Xin Yu

Senior Scientist at Amgen；

1995 – 1999：UT Southwestern medical center at Dallas，Molecular Immunology，Ph.D.

Postdoctoral fellow

1999 – Nov 2006：Rockefeller University，postdoctoral fellow.

2006 Dec-2015 May:Genetech,Researcher.

2015 May-present:Amgen,Scientist.

主要研究：

1，腫瘤免疫藥物開發(fā)；

2，探究新的腫瘤免疫靶點。

Zemin Zhang

http://cancer-pku.cn/index.php/people/zemin-zhang/

理學博士，美國賓州州立大學，1995，生物化學和分子生物學

理學學士，南開大學，1988，遺傳學

1995-1998，美國舊金山加州大學，博士后

1998-2014，美國GENENTECH、ROCHE公司科研部，生物信息首席科學家

2014-現(xiàn)在，北京大學BIOPIC，研究員

主要研究：

1，應(yīng)用單細胞測序技術(shù)研究腫瘤微環(huán)境中免疫細胞亞群組成及功能；

2，癌癥基因組學的生物信息學分析；

3，單細胞基因組學和癌癥基因組學的生信分析工具開發(fā)。

Jackson G. Egen

Director, Inflammation and Oncology at Amgen.

1993 – 1997: University of Arizona, BS,Biochemistry

1997 – 2002: University of California, Berkeley, PhD, Immunology

Jun 2002 – May 2004: Intelligent Imaging Innovations(3i),Applications Scientist

2004 July-2010 May: National Institutes of Health, Postdoctoral/staff Scientist

2009 Oct-2014 Dec: Genentech,Scientist

2014 Dec-present: Amgen,Principal Scientist/Director

Zhanlong Shen

https://english.pkuph.cn/html/care/departments/medica/Gastroenterological_Surgery/236.html

北京大學人民醫(yī)院，主任醫(yī)師、副教授。

主要研究：

1，Gastric Surgery,

2，Colorectal Surgery,

3，Minimally Invasive Surgery,

4，Basic scientific research in colorectal? cancer? and gastric cancer.

背景

免疫檢查點阻斷（ICB）可以破壞腫瘤細胞的免疫逃逸而廣泛用于腫瘤免疫治療，但是其只在特定腫瘤的一小部分人群中有作用，因此，有人提出了其他免疫治療策略，包括清除免疫微環(huán)境中的促腫瘤生成細胞和免疫抑制性細胞，并激活特定的免疫細胞亞群。然而，目前我們對腫瘤微環(huán)境的復雜性理解的還不夠。

單細胞測序是研究腫瘤微環(huán)境中免疫細胞亞群的有力工具，不僅可以分析不同T細胞亞群的異質(zhì)性，還能夠通過轉(zhuǎn)錄組結(jié)合TCR組分析不同亞群間的動態(tài)關(guān)系。BHLHE40+Th1樣細胞亞群在具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high MSI）的結(jié)直腸癌（CRC）患者中有富集，而high MSI的CRC患者對ICB反應(yīng)較好，暗示提高BHLHE40+Th1樣細胞亞群有利于ICB治療。

近期，單細胞測序揭示腫瘤浸潤的髓系細胞的復雜性，包括腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）和腫瘤相關(guān)DC。TAM是一類具有異質(zhì)性的細胞亞群，具有促腫瘤作用，而用來抑制TAM的anti-CSF1R免疫治療在臨床上療效甚微。腫瘤相關(guān)DC中的cDC可分為cDC1和cDC2兩群，cDC1可以向CD8+ T細胞交叉遞呈抗原，因此對于抗腫瘤免疫很重要；cDC2的功能尚未知。而目前臨床嘗試通過激活DC功能促進抗腫瘤免疫，如anti-CD40，但是單獨作用也效果甚微。因此，全面理解腫瘤浸潤髓系細胞的復雜性及這些治療對其中各細胞亞群的影響很重要。

關(guān)鍵科學問題

髓系細胞靶向治療對于腫瘤浸潤的髓系細胞亞群異質(zhì)性相互作用關(guān)系有怎樣的影響？

結(jié)果

Fig 1：Smart-seq2和10x Genomics的單細胞測序方法對人CRC組織內(nèi)細胞亞型的鑒定。

Fig 2：通過單細胞測序方法對人CRC浸潤髓系細胞亞群的特征描述。

Fig 3：人CRC中TAMs的雙重功能及細胞-細胞相互作用。

Fig 4：anti-CSF1R治療選擇性清除腫瘤中的特定TAM亞群。

Fig 5：Anti-CD40激動劑治療促進腫瘤中cDC1的增殖和激活。

Fig 6：Anti-CD40激動劑治療促進腫瘤中CD8+記憶T細胞的增殖。

Fig 7：Anti-CD40激動劑治療促進腫瘤中Bhlhe40+ Th1細胞的擴增。

討論

1，不同組織或腫瘤來源的巨噬細胞具有不同的功能特點，靶向TAM的免疫療法需要更加具有亞群特異性，如SPP1+ TAMs；

2，Anti-CD40激動劑免疫療法對細胞相關(guān)作用的影響需要進一步細胞靶向清除來驗證。

總結(jié)

Lei Zhang, et al., Cell (2020)

該研究通過結(jié)合人CRC的單細胞測序數(shù)據(jù)分析和小鼠腫瘤的單細胞測序數(shù)據(jù)分析驗證，揭示了髓系細胞靶向治療anti-CSF1R和Anti-CD40激動劑對腫瘤浸潤的免疫細胞亞群在細胞組成，細胞功能，細胞-細胞相互作用等方面的影響。