他在國際上首次發現心肌橋特異性超聲影像學診斷指標“半月現象”和“指尖現象”,被國際學術界稱為“葛氏現象”,改變了某些類型心絞痛的治療措施。
作為中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院心內科主任,葛均波在國際上首次發現心肌橋特異性超聲影像學診斷指標“半月現象”和“指尖現象”,被國際學術界稱為“葛氏現象”,改變了某些類型心絞痛的治療措施;他主持研制了我國首例可降解涂層新型冠脈支架;他作為首位國內學者在美國TCT會議上首創“逆行鋼絲對吻技術”,獲得美國同行高度贊譽。
由葛均波主持研制的我國首例可降解涂層新型冠脈支架,每年為患者節約醫療費用12億元人民幣。
中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院心內科主任葛均波。上世紀九十年代末,他放棄德國的優越生活毅然回國,懷著一顆赤誠的心報效國家,長期致力于推動我國心血管疾病臨床技術革新和科研成果轉化,在血管內超聲研究、新型冠脈支架研發、支架內再狹窄防治等領域取得一系列突破性成果,為提升我國心血管病學領域的國際學術地位作出了突出貢獻。
雖然早已功成名就,但他探索的腳步永不停止。“對醫學的探索,永遠不要滿足。醫學科學家,要對技術創新永遠保持好奇心,對目前的醫療手段不滿足。創新理念來自于閱讀大量文獻,但又不能被文獻束縛;要尊重老師,但不要迷信老師。否則,科學不可能進步,人類不可能發展。”葛均波微笑著說。
創新發現源于好奇心
采訪這一天,葛均波像往常一樣忙碌。早晨在衛計委開會,中午主持一個外國專家的講座,占用了吃飯時間,他吃了一個蘋果匆匆走入手術室。兩臺手術完成后,已是下午四點,比原定的采訪時間推遲了兩個小時。然而,當他換上一身黑色的中式套裝,又神采奕奕地出現在記者面前。
從可降解涂層新型冠脈支架,到逆行鋼絲對吻技術,這一系列創新的靈感和源泉來自于哪里?“很多科學上的發明是各種機緣巧合的意外。
因此,要鼓勵青年學生,不要害怕失敗,有些失誤,會給你啟示,也許一個新的發現就從失誤中產生。”葛均波微笑著,從醫學史上的重大創新娓娓道來。他說,1958年,美國醫生梅森·索內斯(Mason Sones)在實施心導管術時意外將造影劑注入患者右冠狀動脈,結果清晰顯示了血管情況且患者安然無恙。
Sones推測冠狀動脈可能能夠耐受少量造影劑直接注射,在完善并完成數百例冠脈造影后,Sones證實該技術安全可行,將人類對冠心病的認識推進一大步。冠狀動脈造影術的發明,使通過外科手術及介入途徑實現冠脈血運重建成為可能。在醫學史上,很多偉大發現,如青霉素、幽門螺桿菌的發現,都是個偶然。
“意外發現的背后,是科學家的好奇心。一個科學家必須對現狀不滿,有懷疑的精神,為什么這個病人救不回來?為什么器械這么不好用?為什么這么多并發癥?帶著這么多問題,在醫療實踐中可以找到改進的訣竅。”正是這種科學家的懷疑精神,讓葛均波在醫學實踐中進行一系列的創新和改進。
葛均波天資聰慧,6歲上小學,16歲就考上了青島醫學院。畢業后繼續攻讀研究生,在山東省醫科大學(現山東大學)獲碩士學位、 上海醫科大學(現復旦大學上海醫學院)攻讀博士學位研究生。1990年被派往德國美因茲大學醫學院繼續深造并獲得博士學位,于1993年到埃森大學醫學院從事博士后研究。
葛均波在德國留學第一年即在《德國心臟病雜志》上發表了《腔內超聲準確性及可行性研究》一文。從此,他在學術上便一發而不可收。尤其是他對心肌橋的新發現,被國際學術界稱為“葛氏現象”,這一重大發現改變了目前對某些類型心絞痛的治療措施。
那是一個周末的上午,葛均波像平時一樣來到他所在的埃森大學醫學院心內科實驗室分析資料。忽然間,他看見了一名心肌橋患者血管內超聲圖像上的低回聲或無回聲的半月形暗區。出于對科學工作的嚴謹,他找出了以前所有的資料重新進行分析,結果發現每一名心肌橋患者的圖像都存在相似的“半月現象”。
“半月現象”發現后,歐洲著名的心血管病專家Sanchez教授等發表評論說:“葛均波等首次發現‘半月現象’,對心肌橋診斷具有高度特異性……葛均波等是應用血管內超聲檢測心肌橋的先驅……”3年后,葛均波提出β受體阻滯劑可改善心肌橋患者的缺血癥狀,而硝酸甘油則加重缺血。這些都已被寫入我國七年制的《內科學》教材。
在德國學習、工作10個月之后,葛均波深得導師艾倍爾教授的賞識,被委任埃森大學醫學院心內科血管內超聲室主任,這時的他才30歲出頭。1999年4月,葛均波婉拒了導師的熱情挽留,懷著一顆赤誠之心,放棄國外優厚待遇,毅然舉家回國。他受命擔任中山醫院心內科主任、心導管室主任、博士生導師、上海市心血管病研究所副所長等職務。他將國外的先進理念和技術帶回中國,開始了在冠心病介入治療上的探索歷程。
探索可降解冠脈支架
葛均波在技術創新上最為矚目的成就,是在可降解冠脈支架的發明和改進上。為達到心中的至高境界,他十多年來不斷改進,從可降解涂層到完全可降解支架,至今仍未止步。
2002年,冠脈藥物支架獲得臨床應用,并成為冠脈介入治療里程碑式的技術革新。然而,我國有數十萬冠心病患者需要放置支架,一個進口藥物涂層支架的費用要將近4萬元,有些患者還需要同時放幾個支架。
令葛均波憂慮的,除了高昂的醫藥費,還有進口支架的“后遺癥”——傳統藥物支架存在涂層材料無法在體內降解、對稱涂層工藝等設計缺陷,由此導致的血管持續性炎癥反應和內皮化延遲,具有誘發支架內再狹窄和晚期血栓形成的危險。支架上的藥物全部釋放后,金屬支架有可能引發炎癥,一旦引起支架血栓,患者的死亡率高達40%。
“我參與過國外血管支架的研發,當時就想為何不研發一種國產支架呢?”于是,從上世紀90年代末,葛均波正式開始了研制冠脈藥物支架。他與學生們幾乎放棄所有休息時間,全部撲在找材料、搞藥物涂層技術上。最初,他發現中藥中的大黃能夠抗增生,于是提純出大黃素運用到第一個藥物支架上。然而在審批時,因為大黃素不屬于“國家藥典”不能用于醫療器械。
葛均波沒有氣餒,又從王振義院士用砒霜(三氧化二砷)治療白血病中得到啟發,嘗試用砒霜制作藥物支架。試驗中發現,支架會導致血栓形成。
什么原因導致的血栓形成?葛均波團隊從藥物和涂層兩個角度來分析,發現不是藥物的原因,藥物只是抑制皮脂增生,延緩了愈合。而引起局部炎癥反應的關鍵因素是聚合物涂層,那么,能否找到一個涂層,又可以帶藥,又可以自行降解?
團隊最終找到了性能良好的聚乳酸類材料,并開發了非對稱性涂層技術,成就了現在臨床普遍可見的“可降解冠脈藥物支架”。
歷經多年不懈努力,“新型可降解涂層冠脈支架”的成功研制,降低了發生支架血栓的幾率,極大地提高了支架的安全性。
由于優良的臨床療效和安全性,自2005年上市以來,在國內市場占有率已達25%,平均每年超過8萬名冠心病患者獲益。售價僅一萬多元,比進口支架費用降低三分之二,大大降低了患者醫療負擔,每年為患者節約醫療費用12億元人民幣,還迫使進口支架降價讓利。
據統計,該支架已出口俄羅斯、印度、新加坡等多國,近3年為國家創匯523萬美元。葛均波因此榮膺2010年度上海市技術發明一等獎、2011年度國家技術發明獎二等獎。這也是世界上第一個可降解涂層的藥物支架,十年后,美國波士頓藥物公司推出的新型支架就是用的這個概念。
“冠狀動脈支架的最高境界應該是‘沒有支架’。現在涂層可以降解,但是支架仍然保留在血管里,支架畢竟是個異物,如果支架能夠完全‘化’掉呢?”葛均波并不滿足于已經取得的成就,從2005年開始,他又開始探索一種可以完全降解的支架。
2005年,一個美國制藥公司從日本醫生的創新得到啟發,把帶藥支架與聚乳酸結合在一起。同時,葛均波的研究小組也在申報專利,研究聚乳酸完全可降解支架,從動物實驗開始,經過8年的時間,終于進入人體試驗階段。
葛均波說:“2013年開始做人體實驗時,我就提出一個問題,動物實驗都是在健康的豬身上做的,用在有病的人身上行不行?那時美國公司的可降解支架系統已經在歐洲通過認證,我們的支架與他們的相比并不差。2013年9月5日第一例人體試驗,當時心里很忐忑,術后緊密隨訪,2014年3月病人復查良好,心里有底了。之后又做了30例病人,效果都不錯。到今年,全國做了1230例病人,明年五六月份隨訪結束后,下半年將有望上市。”
新型完全可降解支架上市在即,然而葛均波卻仍不滿足。他說:“聚乳酸就是廣義的塑料,支撐力沒有金屬好,支架在血管張力下會回縮10%,完全降解需要三年時間,這就意味著病人要吃藥三年。最好能找到一種支撐力強的金屬支架,半年內能降解,而且沒有生物炎癥反應的。目前除了聚乳酸支架研究之外,我的另外兩個研究小組還在研發鎂合金、鈦合金的可降解支架。”
也許,這種對科學的孜孜不倦、永不滿足的精神,正是科學進步的動力和源泉。葛均波說:“科學家要永遠對現狀不滿足,不能停止思考。在研究遇到瓶頸時,我常常會徹夜難眠,在思考中異常興奮。一個人碰到解決不了的問題的時候,就召集團隊集思廣益。這也是為什么每周一下午我都會召集會議,讓學生匯報自己的科研項目,在討論中很多問題就有了答案。”
直播逆向導絲對吻
葛均波的強項是冠心病的介入治療。介入治療是指經心導管技術疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈管腔,從而改善心肌的血流灌注的治療方法。對一般性血管堵塞的冠心病患者,采用“球囊擴張+支架植入術”打通血管,病人可獲健康,而有些冠心病患者的冠狀動脈已完全堵塞,就只有采用高頻旋磨術了。
1994年,葛均波在國內第一次用一個鑲有鉆石的磨頭以每分鐘15萬轉的速度為病人打開了“生命通道”。這項被稱作“高頻旋磨術”的技術獨步亞洲,位居國際先進行列。與普通導絲相比,高頻旋磨術用的導絲更細,直徑僅0.1毫米,因此更難控制。
導絲上還有一個1.25毫米~2.5毫米的微小鉆頭,得以每分鐘15轉至19轉的高速度將血管堵塞處打通,然后再行球囊擴張及安裝支架。這需要十足的膽量和充分的自信,也需要眼睛、大腦和雙手的完美配合。
2005年10月20日,對葛均波來說是一個有著特殊意義的日子。這一天,他在經導管心血管治療(TCT)會議上,第一次通過衛星向遠在美國華盛頓的主會場直播了中國上海中山醫院心導管室的3個手術病例——室間隔缺損、冠脈支架內再狹窄和左主干“冠狀動脈慢性完全閉塞”(CTO)手術,都獲得了圓滿成功。
這也是首次中國的手術轉播至美國TCT會議現場。
3個病例中尤以CTO病變最為引人注目。當葛均波介紹該患者的冠脈造影結果時,主會場的所有觀眾都對此極具挑戰性的手術表示出極大的興趣,其中也不乏懷疑的目光,因為CTO病變是目前冠脈介入治療中的難點。
手術中,葛均波曾試圖使用引導鋼絲前向通過左主干閉塞段,但多次嘗試均無法確定鋼絲是否在血管真腔內,遂采用“逆向導絲對吻技術”:經右冠遠端供應前降支的側枝血管,把一根導引鋼絲經側枝血管置入間隔支,然后逆行操作引導鋼絲通過左主干閉塞段,該引導鋼絲遂作一定向標記,經左指引導管順行放入另一引導鋼絲通過左主干閉塞處至前降支遠端。
觀看著這一個個高度精密細致的步驟和手法,當時主持會議的美國加州Scrips醫院介入心臟科主任Teirstein教授連聲感嘆:“中國人是怎么想的,怎么會想出這樣的做法!”
這次向美國直播的成功,讓葛均波興奮得一夜難以入眠。
葛均波回憶說:“逆向導絲對吻技術是我做的,但是并不是我發明的。冠狀動脈主血管堵住的時候,內皮細胞會建立一個側枝循環。主血管完全堵塞以后,導絲無法進入,當時一個技術員提醒我,可以通過這個側枝來做,于是我就這樣嘗試了,結果取得了成功。逆向導絲對吻技術的應用,讓冠狀動脈慢性閉塞病手術成功率從60%提升到90%,很多原來不能做介入治療的患者有了治療的機會,改善了生活質量。”
2016年,在美國首都華盛頓隆重召開的經導管心血管治療學術會議(TCT 2016)上,葛均波第三次站在全球的聚光燈下,演示被視為難度最高的心臟介入手術。如今,“葛式手術”已經成為心血管介入治療的標桿。除了在國內大型會議上手術演示,他的手術還被轉播到美國、意大利、日本、新加坡、法國等國家。
探求術后再狹窄難題
隨著血管支架技術的日趨成熟,血管內支架植入術已成為動脈粥樣硬化性腦血管狹窄的主要治療方法之一,這種手術能夠有效改善血管狹窄的癥狀,并能預防缺血性事件的發生。但近年來臨床醫學發現,血管內支架植入術后短期內出現的再狹窄問題已成為該治療領域的難點問題。
多年來,國際上對冠心病介入再狹窄機理方面存爭議,葛均波通過研究發現:是斑塊的增生而不是血管的攣縮是介入術后再狹窄的主要原因,有關的論文也引起了國際同行的高度重視。在葛均波看來,冠心病介入手術后再狹窄,就如同“阿喀琉斯之踵”,是個很難解決的問題。
“所有的藥物吸收支架都存在支架內血栓形成的問題,發生率雖然只有0.5%~1%,兩百個人中有一個,但是一旦發生死亡率有40%,比心肌梗死的死亡率還高。這對我們是個非常嚴峻的挑戰,每年有一個八萬人體育場的人就因此死掉了。目前,血管再狹窄仍然沒有很好的解決方法,都是用免疫抑制藥物來抑制細胞的過度增生。”
應該如何防止介入治療后的支架再狹窄呢?
葛均波說:“為什么有的病人有再狹窄,有的病人沒有?發生再狹窄的原因究竟是什么呢?
支架再狹窄的原因是血管內皮細胞的增生,我們可以通過表觀遺傳學、基因的分析,來研究如何阻斷內皮細胞過度增生。
第二,支架畢竟是個異物,有沒有可能找到一個完全可降解支架,也就是我們正在研究的。
第三,能否找到一種與自身組織沒有任何排異的材料,就要通過生物組織工程和新型可降解材料來尋找答案,現在做的人工血管研究,將來的干細胞、組織工程都可能在這方面有所突破。我們一個研究小組用干細胞來做人工血管支架,把干細胞度到支架上。
還有人提出用3D打印干細胞與聚乳酸結合,使其在愈合過程中內皮細胞化。我們與華東理工大學、交通大學的材料學家一起合作,我們提出問題,他們來解決問題。”
除了對可降解冠脈支架的研發之外,2013年開始,葛均波又開始把目光聚焦到冷凍球囊上,這一新技術如果成功將對高血壓控制帶來革命性的變革。
高血壓是腦中風的最主要原因,難治性高血壓會引起心力衰竭、腎功能衰竭等一系列并發癥。在上世紀60年代,外國一個醫生在開刀時,不慎把腎動脈兩個交感神經切斷,結果發現可以降低血壓。
葛均波解釋說:“因為人在應激發怒時,交感神經興奮,會怒發沖冠,呼吸心跳加快、鼻尖冒汗、瞳孔放大、血管收縮、血壓上升。切斷交感神經后,可以降低血壓。”
后來,人們發明了導管射頻消融的方法把腎動脈交感神經消融掉,也可以降低血壓。這一發明曾經讓世界震驚。
然而,2014年美國人做實驗發現這個技術并不是很有效。當別人感到沮喪的時候,葛均波沒有輕易放棄,他思考:“是概念錯了,還是方法錯了?很可能概念是對的,只是方法錯了。”
于是他繼續深入研究冷凍球囊技術,他興奮地說,“我們研發的冷凍球囊可以在90秒鐘把腎動脈血管冷凍到零下60攝氏度,從而破壞神經,同時還要保證血管不要凍傷造成再狹窄。我們在大量的動物實驗中發現,冷凍球囊可以在對血管內皮細胞損傷不大的情況下,把神經破壞掉。2015年11月份做了第一個人體試驗,這一方法如果證實安全有效,將為我國兩億多高血壓患者帶來福音,2000萬難治性高血壓患者將避免一系列的并發癥。”
“該出手時就出手”的大俠風范
葛均波喜歡武俠,他的微信簽名是“東方不敗”,最欣賞的大俠是喬峰。一襲黑色中式套裝加上招牌式的笑容,已經成了他的標志。從他的身上,能感受到一種江湖大俠的風范。
2016年年3月31日,葛均波在萬米高空的赴美航班上緊急救治了一名突發心衰合并房顫的美國乘客,并一路護航至飛行目的地。
消息一出,立即引來坊間眾多關注和“點贊”。當時,葛均波正要去參加2016年美國心臟病學年會,搭乘了上海飛往美國芝加哥的美聯航國際航班。飛行4個多小時后,一名70多歲的男性美國乘客突然出現胸悶、出冷汗等癥狀,身體非常虛弱。
葛均波聽到廣播呼叫后來到患者身邊,由于條件所限,他只能簡單查體和詢問病史,憑經驗初步判斷這名乘客是因房顫誘導心衰。他首先給予患者吸氧,而后利用飛機上僅有的硝酸甘油酯類藥物擴張患者血管,并將患者從經濟艙移至商務艙,以便患者可以半臥,減少回心血量,降低心臟負擔。
經過葛均波的初步診治,這名乘客的癥狀逐漸緩解,飛機避免了迫降或飛回。當患者安全抵達美國時連聲感謝,葛均波回答:“每一位醫生都會盡自己的能力和責任幫助患者。在美國期間如果有什么問題,可以隨時電話聯系我。”
回憶起這次當“赤腳”醫生的情景,葛均波說:“當時在飛機上,沒有任何化驗結果,急救箱里的聽診器沒法聽診,血壓計也無法使用。要在如此簡陋的條件下,短時間內迅速判斷病情,壓力是很大的。飛機要不要備降?醫生的判斷,是要承擔很大風險的。”該出手時就出手,正是大俠本色。
葛均波非常享受在醫學上探索的樂趣,“每天遇到的病人都是不一樣的,發現新的治療手段和方法,會興奮地一晚上睡不著覺,有一種幸福感。而當治療好一個病人,當病人對你發自內心的感激時,就會感到一種由衷的欣慰。”
然而,醫學畢竟不是萬能的。
搶救心肌梗死病人就是一場與死神的賽跑,在無數次與死神搏斗的時候,總有無力回天的時候。葛均波永遠忘不了一個病人。
他回憶道,“一次一個病人從部隊醫院轉來,曾經做過搭橋手術,來的時候冠脈血管完全閉塞,我們做介入手術,在橋內放了支架。沒想到2個小時后,發現病人支架內血栓形成,用抗血小板藥物無效。病人最終心源性休克,沒有搶救回來。我非常沮喪,已經盡了最大的努力,但是仍有小部分人群對藥物無效,這也是鞭策我們去進一步探求,用精準醫學的理念去測量病人的基因分型,預測哪些病人對藥物不敏感,來根據病人的年齡、性別、體型來制定藥物的劑量和給藥方式和時間。”
在葛均波看來,一個好醫生,對每一個病人都要當親人來對待。
曾有一個82歲的老太太患冠心病,從外地慕名找到葛均波,要求做介入手術。
葛均波在詳細了解病史后說:“在您血管里放個支架,對我來說就15分鐘的事,但是沒必要做這個手術。”患者不解,他繼續解釋說:“您的心臟病屬于穩定型,只要不干體力活,不趕公交車,不會出問題,以您現在的年齡,兩種情況都不會出現。而且放置支架后需要長期服用抗血小板凝結藥物,有腦出血的風險,所以,放支架弊大于利。假如您是我的母親,我一定不建議您做這個手術。”正是這句“假如”,終于打動了患者和家屬。