公元1566年，等了20多年的朱載垕繼位，年號隆慶。在位期間倚靠高拱、陳以勤、張居正等大臣的盡力輔佐，經濟得到發展，百姓安居樂業，海內外得到大治。但因為沉迷媚藥，也服這些媚藥助興，導致荒于政事。

朱載垕在位6年，因病去世，終年36歲。后傳位于朱翊鈞。

朱翊鈞是穆宗朱載垕第三子，隆慶二年（1568年)被冊立為太子。隆慶六年(1572年)，穆宗病死，朱翊鈞繼位，第二年改年號為萬歷，他是明朝在位時間最長的皇帝。

朱翊鈞即位時年僅10歲，由大學士高拱、張居正、高儀輔政。張居正接任首輔后，在李太后和太監馮保的支持下，于萬歷元年(1573年)進行政治經濟改革。在政治上整頓吏治，實行考成法，對各級官吏進行考察，作為升遷、黜陟的依據。在軍事上整飭軍備，加強邊防，選用能征善戰、帶兵嚴格的將領，對蒙古采取安撫睦鄰政策。在經濟上清丈全國田地，推行一條鞭法，基本內容是賦役合并，化繁為簡；統一役法，攤丁入地；田租征銀：官收官解。同時，排除異己，如：陷害高拱，廢除遼王王位，殺掉徐階的死敵邵大俠，將彈劾自己的學生御史言官劉臺罷官充軍，打死徐階同門且和自己并肩作戰的何心隱。并占據土地、集聚財富、培養黨羽、扶植手下。萬歷十年(1582年)張居正死后，反對改革的官僚紛紛起來攻擊、誣陷張居正。

朱翊鈞下詔追奪張居正的封號和謚號，還查抄張家。改革被廢止，朝廷又一天天地走向沒落。

萬歷十五年（1587），戚繼光、海瑞去世。萬歷皇帝退居深宮。

萬歷二十一年，倭寇侵犯朝鮮，朱翊鈞命吳惟忠，李如松，宋應昌等人援朝，短短半年時間，日軍全線潰敗，死傷合計三萬五千余人，其軍隊主力，第一軍小西行長部幾乎全軍覆滅，日軍的戰斗力遭到致命打擊，接著日軍繼續撤退至蔚山、東萊等沿海地域，回到了一年前的登陸地點，全軍八萬余人渡?；貒?，僅留四萬人防守?？官猎瘧馉幍谝浑A段結束，日軍慘敗而歸。在日軍大部撤出朝鮮后，明軍也做出部署，僅留劉綎、駱尚志等人，率軍一萬五千余人幫助鎮守軍事要地，其余部隊撤回國內。

萬歷二十五年（1597），第二次朝鮮戰爭爆發，麻貴，楊元，李如梅、楊鎬、陳愚衷起復，在董一元，劉綎，鄧子龍，陳璘再加上朝鮮李舜臣等人的帶領下，經歷了稷山之戰，蔚山戰役，泗川之戰，露梁海大戰后，抗倭援朝戰爭正式結束，此戰歷時七年，最終，以中國軍隊的徹底勝利，以及日本軍隊的徹底失敗而告終。

自從萬歷十五年（1587），張居正去世起，萬歷皇帝就退居深宮。

萬歷皇帝執政四十余年，先斗倒張居正，后經歷申時行、王錫爵、葉向高等內閣首輔輪番上陣，萬歷三十六年（1608），葉向高正式成為朝廷首輔。成為此后七年之中，內閣唯一且僅有的“獨相”。多次派李成梁等援助朝鮮打敗倭寇。自萬歷四十六年（1618），努爾哈赤起兵以來，短短三年時間，撫順、鐵嶺、開原、遼陽、沈陽，直至整個遼東，全部陷落。

萬歷末期即明朝末期發生三大案：梃擊案、紅丸案、移宮案。這三起事件本身并不是很重要，但是卻標志著明末紛亂和衰亡的開始。萬歷四十八年（1620）七月二十一日，萬歷皇帝明神宗朱翊鈞，年五十八歲。

第一案：梃擊案。事發時間明萬歷四十三年五月初四（1615年5月30日）瘋漢張差闖入太子宮，持棍亂打太子朱常洛，驚動朝廷。太子之爭，最終以張差死而告終，糊涂了結。

第二案：紅丸案。萬歷四十八年（1620年）七月，朱常洛即位，為泰昌元年，八月二十九日，因服用鴻臚寺丞李可灼的紅丸，病情稍緩，暖潤舒暢，后復進一丸后暴斃。

第三案：移宮案。朱常洛登基后寵妃李選侍照顧皇長子朱由校遷入乾清宮。不到一個月后，朱常洛死于紅丸案。李氏與太監魏忠賢密謀，欲居乾清宮，企圖挾皇長子自重；都給事中楊漣、御史左光斗等，為防其干預朝事，逼迫李選侍移到仁壽宮噦鸞宮。

萬歷四十八年（1620）八月一日，出生就不受人待見，母親被冷落，讀書不多，太子之位遲遲不能確立的朱常洛在楊漣、左光斗以及一系列東林黨人的幫助下，順利即位，即明光宗。

偉大的明代四大名著也在這一時期全部誕生，并得以發揚光大。它們分別是《水滸傳》、《三國演義》、《西游記》以及《金瓶梅》。

張居正簡介：

少穎敏絕倫，嘉靖十八年（1539）中秀才，嘉靖十九年（1540）年中舉人，人皆稱道。

嘉靖二十六年（1547），成進士，改庶吉士，授翰林編修，徐階輩皆器重之。

嘉靖四十一年（1562），徐階代嵩首輔，傾心委于張居正，信任有加，草擬遺詔，引與

隆慶六年（1572），隆慶駕崩，張居正引馮保為盟，密謀驅逐高拱，事成，遂代拱為內閣首輔。

萬歷元年（1573），張居正主政，推行考成法，整頓官吏，貪吏聞風喪膽，政令傳出，雖萬里外，朝下而夕奉行。

萬歷六年（1578），丈量天下土地，推行一條鞭法，百姓為之歡顏，天下豐饒，倉粟充盈，可支十年有余。

萬歷十年（1582）六月，張居正年五十八歲，去世，死后抄家。長子自盡，次子充軍。