前言

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乳腺癌是女性最常見的腫瘤，是美國女性腫瘤相關(guān)死亡的第二大原因，據(jù)估計，2020年即有27.5萬多例新病例報告。三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）占所有乳腺癌亞型的10%至15%，其特點是缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2），正是因為這些特點，TNBC對目前的常見靶向治療方案不敏感。另外，TNBC的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也高于其他亞型的乳腺癌，與更差的預(yù)后相關(guān)。

TNBC的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）不同于其他亞型，其中大量的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞可能通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡，促進血管生成、免疫抑制和耐藥性產(chǎn)生進而推動腫瘤進展。研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TNBC中的免疫細(xì)胞表型與預(yù)后相關(guān)，提示針對這些免疫細(xì)胞的其他治療方法有可能改善TNBC患者的預(yù)后。盡管免疫檢查點抑制劑已在許多種實體瘤患者中證明可以延長其生存期，但在TNBC中的作用非常有限。此外，最近使用抗PD-L1抗體與化療結(jié)合的3期臨床試驗IMpassion130和IMpassion131進行對照發(fā)現(xiàn)，深入了解TNBC的異質(zhì)性免疫特征有利于開發(fā)靶向免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)藥物。

NK細(xì)胞通常被認(rèn)為是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要力量，但NK細(xì)胞的功能受其活化和成熟狀態(tài)的影響。值得注意的是，一些不表達(dá)CD27或CD11b的NK細(xì)胞(CD11b^-CD27^-NK細(xì)胞)已經(jīng)被報道與肺癌和肝癌的腫瘤進展相關(guān)，然而，它們的功能仍然未被充分研究。同樣的，在TNBC中，存在著一群未成熟的NK細(xì)胞，并與這類患者的較差預(yù)后相關(guān)，但其與TNBC腫瘤進展的潛在關(guān)系迄今尚未得到充分表征。

在本研究中，作者利用單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一群獨特的未成熟NK細(xì)胞亞群(CD11b^-CD27^-Socs3^high)存在于TNBC的TME中，并且與腫瘤進展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。此外，作者還利用一種創(chuàng)新的小鼠模型，進一步表明了這群NK細(xì)胞促進小鼠的腫瘤進展。通過耗竭這些細(xì)胞或抑制其Wnt配體分泌來阻止錯誤的細(xì)胞信號傳導(dǎo)，可以減緩腫瘤的進展，這表明，這群未成熟的NK細(xì)胞可能是TNBC患者的潛在治療靶點。

主要內(nèi)容

一、scRNA-seq分析揭示小鼠TNBC腫瘤微環(huán)境中的NK細(xì)胞亞群

首先，作者使用基于C3-T抗原（C3-T⁺）的高自發(fā)轉(zhuǎn)移率的TNBC小鼠模型，通過scRNA-seq分析，識別了在侵襲性和轉(zhuǎn)移性TNBC（C3-T⁺；Elf5^+/?，以下簡稱為C3-HET）以及非侵襲性和低轉(zhuǎn)移性（C3-T⁺；Elf5^+/+，以下簡稱為C3-WT）原發(fā)腫瘤中的各種腫瘤和免疫細(xì)胞亞群。作者使用CD45抗體將免疫細(xì)胞（CD45⁺）與腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞（均為CD45^-）進行區(qū)分，首先鑒定出10個CD45^-細(xì)胞簇（簇0~9）(圖1A)，其中包括6個上皮細(xì)胞簇（簇0、1、2、3、4和9）、4個成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞簇（簇5、6、7和8）。接下來對上皮細(xì)胞簇之間差異表達(dá)的基因進行基因富集分析（GSEA）顯示，與在C3-WT中豐度較高的簇9相比，在C3-HET中豐度較高的簇0、1、2、4顯著富集了與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、糖酵解和缺氧相關(guān)的基因集(表S1)。這些數(shù)據(jù)揭示了C3-HET腫瘤活躍的代謝狀態(tài)和潛在的EMT樣傾向。與C3-WT相比，C3-HET腫瘤細(xì)胞簇中腫瘤干細(xì)胞和EMT標(biāo)志物的表達(dá)顯著升高(P＜0.0001)，表明這些腫瘤細(xì)胞具有干細(xì)胞樣特性、侵襲性和EMT樣的狀態(tài)(圖1C-E)。

為了進一步確定上述發(fā)現(xiàn)的潛在臨床相關(guān)性，作者將自己的數(shù)據(jù)與已發(fā)表的生存期較短的TNBC患者的scRNA-seq數(shù)據(jù)進行對比，發(fā)現(xiàn)了人類TNBC腫瘤的低Claudin基因標(biāo)志和此研究中的C3-HET腫瘤細(xì)胞標(biāo)志之間的幾點相似。最近的另一項研究使用了人類TNBC的scRNA-seq數(shù)據(jù)，證明了其腫瘤細(xì)胞群高度富集了關(guān)于鞘糖脂代謝、溶酶體功能、固有免疫感知和炎癥的基因，同樣與侵襲性疾病表型(如轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后)相關(guān)。與C3-WT相比，鞘糖脂通路基因集也在C3-HET腫瘤細(xì)胞中富集。為了進一步驗證鞘糖脂代謝途徑對腫瘤細(xì)胞的影響，作者用2μM芬戈莫德(FTY720)，即鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PR1)的拮抗劑，處理Epcam⁺C3-HET腫瘤細(xì)胞。作者觀察到FTY720處理后腫瘤球形成減少，表明鞘糖脂代謝途徑在TNBC腫瘤形成中發(fā)揮了支持作用。

接下來對免疫細(xì)胞群進行分析，作者發(fā)現(xiàn)，CD45⁺免疫細(xì)胞群在C3-HET腫瘤中由15個不同的簇組成，包括髓系細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(圖1F)。與C3-WT相比，C3-HET中的髓系細(xì)胞群更少。表達(dá)Nkg7的NK細(xì)胞和自然殺傷T(NKT)細(xì)胞在兩種基因型之間有大量的差異表達(dá)基因，表明這些細(xì)胞表型可能發(fā)生了改變。T細(xì)胞在兩種基因型之間無顯著差異。此外，對表達(dá)Nkg7的細(xì)胞進行進一步聚類，鑒定出了5個NK和NKT細(xì)胞亞群，其中亞群4代表NKT樣細(xì)胞，因為它們高表達(dá)CD3e和CD3g(圖1G)，在進一步的NK細(xì)胞鑒定中被排除。對總NK細(xì)胞群的進一步分析顯示，與C3-WT中的NK細(xì)胞相比，C3-HET中的NK細(xì)胞標(biāo)志細(xì)胞毒性和NK細(xì)胞活化的基因表達(dá)較低。此外，通過對亞群分析顯示，各種顆粒酶的標(biāo)志在NK細(xì)胞亞群0和1中的表達(dá)較低（圖1H），表明這兩個亞群包含具有較低細(xì)胞毒性的NK細(xì)胞群。然而，GSEA分析指出C3-HET中的NK細(xì)胞具有更強的炎癥反應(yīng)，表明它們可能在TNBC的TME中具有促炎作用。

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二、TNBC相關(guān)NK細(xì)胞是未成熟的并與PD-L1表達(dá)、血管生成和轉(zhuǎn)移增加相關(guān)

通過流式細(xì)胞術(shù)對TNBC相關(guān)NK細(xì)胞進行分析顯示，與C3-WT相比，C3-HET中的CD45⁺CD3^-DX5⁺NK細(xì)胞的數(shù)量更多（圖2A、B），通過使用抗NK1.1抗體進行免疫組化實驗可以進一步證實（圖2C、D）。C3-HET中的CD34和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）（血管生成的標(biāo)志物）的表達(dá)減少，進一步支持了它們本身的功能。PD-L1在C3-HET中顯示高度表達(dá)。此外，在攜帶C3-HET腫瘤的小鼠的肺轉(zhuǎn)移部位也觀察到NK細(xì)胞數(shù)量增加，支持NK細(xì)胞和TNBC轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)。

通常，小鼠NK細(xì)胞根據(jù)CD27和CD11b在其表面的表達(dá)可以分為四個功能不同的亞群，這反映了它們的成熟狀態(tài)。CD11b^-CD27^-NK細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)，可產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，而CD11b⁺CD27^-細(xì)胞具有更強的細(xì)胞毒性。作者發(fā)現(xiàn)，與C3-WT相比，C3-HET原發(fā)性腫瘤中未成熟的CD11b-CD27-NK細(xì)胞數(shù)量增加（圖2E、F）。盡管這些NK細(xì)胞與ILC1s有一些相似之處，但通過流式細(xì)胞術(shù)和scRNA-seq分析顯示，ILC1s的比例在C3-WT和C3-HET之間并沒有差異（圖2G-I）。

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三、耗竭NK細(xì)胞可以減緩TNBC腫瘤進展和轉(zhuǎn)移

為了顯示腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞在TME中的重要功能，作者使用抗NK1.1抗體（250μg/小鼠，3次/周）將處于生長階段（12至15周）的C3-HET小鼠中的NK細(xì)胞去除（圖3A）。結(jié)果顯示NK細(xì)胞減少導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進展顯著降低（P=0.0106）（圖3B、C）。但原發(fā)性腫瘤的進展減緩也與腫瘤細(xì)胞凋亡的增加有關(guān)，這一點已被分裂的caspase-3+細(xì)胞數(shù)量的減少所證實（圖3D）。此外，NK細(xì)胞耗竭導(dǎo)致CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞減少（圖3E）、腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)減少（圖3F），表明這一耗竭過程影響了免疫抑制途徑。與對照組相比，注射了抗NK1.1的小鼠腋窩淋巴結(jié)中的K14⁺（圖3G）和Vimentin⁺（圖3H）單細(xì)胞轉(zhuǎn)移也顯示減少。總之，這些數(shù)據(jù)強烈提示腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞在TNBC發(fā)生和轉(zhuǎn)移中可能發(fā)揮重要作用。

為了進一步了解腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞在腫瘤進展中的功能，作者將腫瘤細(xì)胞原位植入C3/Tag-REAR（以下稱為REAR）小鼠，該小鼠攜帶包括NK細(xì)胞在內(nèi)的所有功能性免疫細(xì)胞，但與攜帶C3-T抗原的小鼠相比，在相同大小和年齡小鼠中，REAR小鼠中的腫瘤形成更快。結(jié)果顯示，將C3-HET或C3-WT腫瘤細(xì)胞原位植入后形成的腫瘤在形態(tài)上與原發(fā)性自發(fā)性腫瘤相似，并且C3-HET腫瘤細(xì)胞比C3-WT腫瘤細(xì)胞生長得更快。當(dāng)C3-HET腫瘤較小（約15_{30mm3；初始）或已形成（約65}150mm3；與TNBC的臨床進展相匹配）時，用抗NK1.1抗體去除NK細(xì)胞，都可引起腫瘤的發(fā)生減緩。作者還觀察到在NK細(xì)胞發(fā)生耗竭的C3-HET原位腫瘤中，分裂的caspase-3+凋亡細(xì)胞的數(shù)量增加（圖4F）、CD34⁺血管生成的數(shù)量減少，這些發(fā)現(xiàn)表明NK細(xì)胞的減少可能影響原發(fā)性腫瘤中的細(xì)胞凋亡和血管生成。NK細(xì)胞減少后，F(xiàn)4/80⁺巨噬細(xì)胞和CD4⁺T細(xì)胞的數(shù)量也減少，但CD8⁺T細(xì)胞群的數(shù)量沒有發(fā)現(xiàn)顯著變化。NK細(xì)胞的耗竭同樣也不改變CD49a⁺CD127⁺ILC1細(xì)胞群的數(shù)量。此外，NK細(xì)胞耗竭導(dǎo)致C3-HET腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)顯著減少（P=0.0008）（圖4I），表明NK細(xì)胞促進PD-L1相關(guān)的免疫逃避發(fā)生。

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四、TNBC相關(guān)NK細(xì)胞是非細(xì)胞毒性的并通過激活WNT信號促進腫瘤干細(xì)胞特性

為了評估TNBC相關(guān)NK細(xì)胞的促腫瘤功能，作者將其與TNBC和非TNBC細(xì)胞系進行共培養(yǎng)。結(jié)果顯示，與分選的C3-HET NK細(xì)胞（CD45CD3^-Dx5⁺）共培養(yǎng)12小時后，通過碘化丙錠染色測量，4T1TNBC細(xì)胞系的細(xì)胞活力沒有改變。作者發(fā)現(xiàn)，在共培養(yǎng)72小時后，與單獨培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞相比，C3-HET來源的NK細(xì)胞增加了腫瘤球的數(shù)量和大小，而C3-WT來源的NK細(xì)胞對腫瘤球沒有產(chǎn)生影響（圖5C、D）。與單獨培養(yǎng)的TNBC細(xì)胞相比，與C3-HET來源的未成熟NK細(xì)胞【CD3-DX5⁺CD11b^-CD27^-（定義為Q3）】的共培養(yǎng)也導(dǎo)致TNBC腫瘤球的數(shù)量增加（圖5E、F）。與Q3 NK細(xì)胞共培養(yǎng)的WTB細(xì)胞（從轉(zhuǎn)基因小鼠MMTV-PyMT腫瘤中建立的管腔細(xì)胞系）腫瘤球的形成沒有發(fā)生顯著變化（P=0.0881），表明這些腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞的功能具有TNBC亞型特異性。

為了驗證這群NK細(xì)胞促進腫瘤干細(xì)胞特性，作者對C3-WT和C3-HET來源的NK（CD45⁺DX5⁺）細(xì)胞進行了批量mRNA測序（mRNA-seq）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C3-HET來源的NK細(xì)胞中最顯著下調(diào)的途徑是與顆粒酶介導(dǎo)凋亡信號傳導(dǎo)和細(xì)胞溶解相關(guān)的途徑（圖5I），這與前述的scRNA-seq數(shù)據(jù)分析結(jié)果一致（圖1）。與C3-WT相比，C3-HET中顆粒酶（圖5J）、NK細(xì)胞細(xì)胞毒性功能的相關(guān)基因（圖5K）和殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（圖5L）的基因表達(dá)減少，進一步支持了前述的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。

此外，對前述scRNA-seq中的腫瘤細(xì)胞進行GSEA分析，可以觀察到與C3-WT相比，C3-HET中Wnt/β^-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)的上調(diào)（圖6A）和Wnt靶基因的高表達(dá)（圖6B）。此外，通過對mRNA-seq的分析，作者發(fā)現(xiàn)與C3-WT相關(guān)的NK細(xì)胞相比，C3-HET來源的NK細(xì)胞中幾個WNT配體的表達(dá)顯著上調(diào)（圖6C）。因此，作者通過qRT-PCR進行證實，與C3-WT相比，當(dāng)腫瘤細(xì)胞與C3-HET相關(guān)的NK細(xì)胞共培養(yǎng)時，腫瘤細(xì)胞中WNT靶基因如Axin2、Ccnd1和Ascl2上調(diào)（圖6D）。Wnt通路在調(diào)控與干細(xì)胞相關(guān)的分子和細(xì)胞特征中發(fā)揮著重要作用，因此，WNT配體在TNBC相關(guān)NK細(xì)胞中的高表達(dá)為NK細(xì)胞可促進腫瘤干細(xì)胞特性的功能提供了潛在的機制基礎(chǔ)。為了驗證Wnt信號在TNBC腫瘤細(xì)胞中的作用，作者在4T1 TNBC細(xì)胞與C3-HET相關(guān)的NK細(xì)胞共培養(yǎng)時添加泛Wnt抑制劑JW-74，結(jié)果顯示逆轉(zhuǎn)了NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤球數(shù)量增加（圖6E）。

為了確定腫瘤細(xì)胞中的Wnt信號傳導(dǎo)是否被腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞分泌的Wnt配體激活，作者使用了基于慢病毒的Wnt載體，Top-dGFP和7TGC，建立穩(wěn)定表達(dá)載體基因的EpRas細(xì)胞系（EpRas-7TGC或EpRas-Top-dGFP）。將從C3-HET中分選的NK細(xì)胞與表達(dá)EpRas-Top-dGFP(圖6F)和EpRas-7TGC(圖6G)的腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，與對照組相比，這些細(xì)胞中的Wnt信號通路[綠色熒光蛋白陽性(GFP+)細(xì)胞]被激活，證實NK細(xì)胞介導(dǎo)的Wnt信號通路在TNBC中被激活。為了評估Wnt信號通路對TNBC腫瘤進展的影響，作者使用了LGK-974，一種影響Wnt配體分泌的Porcupine抑制劑。將來自C3-HET腫瘤的原代腫瘤細(xì)胞注射到REAR小鼠體內(nèi)，一旦腫瘤形成（約65至150 mm3），即對荷瘤小鼠予以口服的LGK-974（5mg/kg）進行處理。與對照組相比，在LGK-974處理組中可觀察到原發(fā)性腫瘤生長減緩。此外，作者還觀察到LGK-974處理后腫瘤細(xì)胞中的干細(xì)胞基因出現(xiàn)下調(diào)，支持前述的發(fā)現(xiàn)，即NK細(xì)胞激活腫瘤細(xì)胞中的Wnt信號進而導(dǎo)致TNBC的腫瘤干細(xì)胞性增加。

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五、NK細(xì)胞靶向治療聯(lián)合免疫治療或化療可改善TNBC的治療反應(yīng)

作者發(fā)現(xiàn)，與單獨使用的PD-L1抑制劑相比，抗NK1.1和抗PD-L1抗體的聯(lián)合使用可使C3-HET腫瘤進展減緩（圖7A、B），并導(dǎo)致小鼠腋窩淋巴結(jié)中K14+單細(xì)胞轉(zhuǎn)移減少。通過流式細(xì)胞術(shù)可進一步證實（圖7C）。與對照組相比，抗PD-L1和抗NK1.1抗體的聯(lián)合治療導(dǎo)致原發(fā)性腫瘤中腫瘤細(xì)胞凋亡增加和血管生成減少。除此之外，作者還觀察到NK細(xì)胞耗竭可改善化療藥物奧拉帕尼的治療效果（圖7D、E），該藥物由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于輔助治療具有種系BRCA（Breast CAncer基因）突變的高危早期乳腺癌患者。在兩者聯(lián)合治療中可觀察到腫瘤細(xì)胞凋亡和CD8⁺T細(xì)胞浸潤增加。同時，作者還研究了使用Wnt配體分泌抑制劑LGK-974阻斷Wnt信號傳導(dǎo)的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗PD-L1和LGK-974的組合比單獨抗PD-L1抗體更有效，可明顯減緩腫瘤進展（圖7F-H）。

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六、SOC3high未成熟CD56⁺NK細(xì)胞與TNBC患者不良臨床預(yù)后相關(guān)

為了將從實驗小鼠模型中收集的數(shù)據(jù)與TNBC的臨床信息進行關(guān)聯(lián)，作者使用大型數(shù)據(jù)集，如TCGA數(shù)據(jù)庫中的KM plotter在線生存分析網(wǎng)站進行計算機分析。人類腫瘤中的NK細(xì)胞表達(dá)由NCAM1基因編碼的CD56蛋白。我們發(fā)現(xiàn)ER^-的腫瘤患者中，OS和NCAM1表達(dá)之間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)；而在ER⁺的腫瘤患者中，OS與NCAM1表達(dá)之間無關(guān)(圖8A、B)。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ER-腫瘤患者(圖8C、D)、化療后的ER-腫瘤患者和臨床III期的ER-腫瘤患者中，NCAM1高表達(dá)與較差的OS和較差的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期相關(guān)。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明NCAM1高表達(dá)與TNBC腫瘤患者的不良臨床預(yù)后相關(guān)。

為了確定CD56（NCAM1）與患者生存率之間的相關(guān)性是否呈現(xiàn)在蛋白質(zhì)水平，作者進行了IHC分析TNBC（n=17）和非TNBC（n=16）患者的原發(fā)性腫瘤切片。結(jié)果顯示，與非TNBC腫瘤患者的腫瘤相比，TNBC腫瘤的TME中存在更多的CD56+NK細(xì)胞（P=0.0392）（圖8E、F）。進一步對具有患者生存信息的TNBC腫瘤切片的分析顯示，生存期短（＜6年）的患者與生存期長（≥6年）的患者相比，其TME中含有數(shù)量相對較高的CD56+NK細(xì)胞，盡管這種差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0790 圖8G、H）。在TNBC和非TNBC新鮮原發(fā)性腫瘤樣品中，這些腫瘤相關(guān)的NK細(xì)胞大多數(shù)都是CD56⁺CD27^-CD11b^-的（圖8J、K）。此外，當(dāng)與非TNBC相關(guān)的NK細(xì)胞相比時，TNBC來源的CD56⁺NK細(xì)胞中SOCS3的表達(dá)更高，與前述的scRNAseq數(shù)據(jù)分析結(jié)果相符（圖8L）。

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小結(jié)

本篇文章的故事線：

NK細(xì)胞近年來受到廣泛關(guān)注，它不但可以直接殺死腫瘤細(xì)胞；而且可以迅速對腫瘤細(xì)胞作出反應(yīng)，表達(dá)多種細(xì)胞因子和趨化因子，從而募集其它免疫細(xì)胞和促進T細(xì)胞和B細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。然而，并不是所有成熟狀態(tài)的NK細(xì)胞的功能都是一致的，未成熟的NK細(xì)胞存在于TNBC患者的組織樣本中，并與這類患者的預(yù)后較差相關(guān)。

作者首先通過scRNA-seq測序，證實了一個獨特的未成熟細(xì)胞亞群（CD11b-CD27-SOCS3high）存在于TNBC的TME中，并與腫瘤進展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。在功能上，這些腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞表現(xiàn)出顆粒酶介導(dǎo)的細(xì)胞溶解表達(dá)譜降低和Wnt16配體表達(dá)增加的特點。作者還發(fā)現(xiàn)這些腫瘤浸潤NK細(xì)胞通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞的Wnt信號促進了TNBC的腫瘤干細(xì)胞特性。此外，作者還通過聯(lián)合去除NK細(xì)胞或抑制Wnt分泌的治療與抗PD-L1抗體或奧拉帕尼的免疫治療或化療，可以減緩腫瘤進展。最后，分析從患者樣本中收集的數(shù)據(jù)顯示，較高的CD56表達(dá)與TNBC患者較低的總存活率（OS）之間相關(guān)。總之，作者通過結(jié)合臨床前小鼠模型研究和患者樣本數(shù)據(jù)分析確定了未成熟NK細(xì)胞亞群在TNBC中的功能。未來，NK細(xì)胞亞群也許可以作為TNBC患者的免疫治療靶點。

研究觀點：

這項研究對TNBC患者的治療來說，可能是一個改變“游戲規(guī)則”的發(fā)現(xiàn)。對免疫治療或化療的耐藥性是TNBC患者面臨的最大問題，很少有人對目前的治療有良好的反應(yīng)。因此，尋找更好的藥物靶點對提高生存率至關(guān)重要。這項研究可能會為實現(xiàn)這一目標(biāo)鋪平道路，研究指出耗竭未成熟的NK細(xì)胞會使腫瘤對化療和免疫療法敏感，將為今后TNBC的有效治療開辟新的治療途徑。