Can Dis | 黑色素瘤分泌的β淀粉樣蛋白抑制神經(jīng)炎癥并促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-04-07 07:03
收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
一項新的研究發(fā)現(xiàn)，一項新的研究發(fā)現(xiàn)，在大腦中擴(kuò)散和生長的黑色素瘤細(xì)胞分泌的β淀粉樣蛋白幾乎是擴(kuò)散到身體其他部位的黑色素瘤細(xì)胞的三倍。研究人員表明，β-淀粉樣蛋白是一種與阿爾茨海默病有關(guān)的蛋白質(zhì)，它可以激活周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞——滋養(yǎng)神經(jīng)元的星形細(xì)胞——為黑色素瘤細(xì)胞在大腦中扎根創(chuàng)造有利的抗炎環(huán)境。
作者證明，通過藥物抑制β淀粉樣蛋白可減少黑色素瘤向大腦的擴(kuò)散。該研究表明，抑制神經(jīng)炎癥是控制腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，并將β淀粉樣蛋白確立為腦轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。
研究人員對從患者腦轉(zhuǎn)移瘤中恢復(fù)的黑色素瘤的短期培養(yǎng)物進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)與擴(kuò)散到身體其他部位的黑色素瘤細(xì)胞相比，這些細(xì)胞中與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)異常。
該研究結(jié)果于近期發(fā)表在《Cancer Discovery》雜志上，文章標(biāo)題為“Melanoma-secreted Amyloid Beta Suppresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis”。
任何類型的癌癥擴(kuò)散到大腦都預(yù)示著毀滅性的后果。在常見的癌癥類型中，近40%處于黑色素瘤晚期的患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。黑色素瘤是色素細(xì)胞（黑色素細(xì)胞）皮膚癌的一種形式。
“歷史上，這些（IV期黑色素瘤）患者被排除在大多數(shù)主要臨床試驗之外。盡管最近的試驗數(shù)據(jù)表明，免疫檢查點阻斷對無癥狀黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移有一定的療效，但有癥狀的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者基本上沒有反應(yīng)。這些患者，以及對免疫治療無反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性的無癥狀患者，代表著未得到滿足的臨床需求，迫切需要新的治療方案。”NYU Langone Health研究整合助理院長、病理學(xué)系教授、該研究的資深作者Eva Hernando博士說。
Hernando補(bǔ)充道：“人們對黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制知之甚少。我們試圖研究這些機(jī)制，希望更好地了解黑色素瘤如何在大腦中存活和生長，從而為這種毀滅性疾病提供新的治療策略。”
研究小組發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細(xì)胞分泌的β淀粉樣蛋白抑制了識別和攻擊癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。研究人員提出，β淀粉樣蛋白將腦免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种颇Ｊ剑拱┘?xì)胞能夠逃避免疫攻擊。研究小組還表明，在小鼠模型中，使用β-分泌酶抑制劑LY2886721可降低β-淀粉樣蛋白水平，從而使腦黑色素瘤轉(zhuǎn)移的大小減少約一半。
“我們的研究揭示了腫瘤分泌的β-淀粉樣蛋白在促進(jìn)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤存活方面的意想不到的作用，并提出了一種對抗它的新方法。”Hernando說，“我們的研究結(jié)果表明，有可能重新利用抗淀粉樣蛋白β藥物——其中許多藥物已經(jīng)在人類阿爾茨海默病的大型臨床試驗中進(jìn)行了廣泛和安全的測試——用于治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移。”
Hernando實驗室的醫(yī)學(xué)博士生、該研究的第一作者Kevin Kleffman說：“該領(lǐng)域已經(jīng)開發(fā)出在臨床試驗中證明可以有效且安全地降低β淀粉樣蛋白水平的治療方法，但由于未知原因，該方法無法對抗阿爾茨海默病。考慮到這一點，我們的團(tuán)隊已經(jīng)在動物研究中評估重新利用、經(jīng)過測試的抗淀粉樣蛋白β抗體是否可以預(yù)防或減少腦轉(zhuǎn)移。下一步是結(jié)合免疫療法，包括檢查點抑制劑和抗淀粉樣蛋白β療法，以確保它們可以安全地一起使用。”
在當(dāng)前的研究中，科學(xué)家們改進(jìn)了標(biāo)準(zhǔn)方案，以獲取腦黑色素瘤轉(zhuǎn)移的更準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)組圖譜。例如，該團(tuán)隊在培養(yǎng)物中培養(yǎng)了從人類轉(zhuǎn)移性腦腫瘤中恢復(fù)的細(xì)胞，時間很短，以防止它們與原始狀態(tài)發(fā)生太多變化。然后，作者使用一種新的全細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)測試測量了黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。
“據(jù)我們所知，我們的研究是第一次在腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域采用這種策略。對不再含有正常腦組織的短期培養(yǎng)物進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)篩選的策略使我們能夠確定，與腦和非腦轉(zhuǎn)移樣本中的神經(jīng)退行性變相關(guān)的差異表達(dá)蛋白質(zhì)代表了黑色素瘤細(xì)胞的適應(yīng)性，而不是簡單地檢測腦轉(zhuǎn)移樣本中非黑色素瘤腦組織的腦蛋白。”Hernando說。
研究小組使用了24個在短期培養(yǎng)中生長的人腦和非腦黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)果顯示，大腦中的黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和亨廷頓氏癥相關(guān)的蛋白質(zhì)。
Hernando說，“我們對單個黑色素瘤相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了定量3D免疫熒光檢測。據(jù)我們所知，這項研究是首次在腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域進(jìn)行此項研究，并允許在體內(nèi)建立關(guān)于黑色素瘤相關(guān)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞表型的具體結(jié)論，而不是從體外試驗中推斷出來。”
基于目前的研究結(jié)果，Hernando和她的團(tuán)隊將對β淀粉樣蛋白進(jìn)行進(jìn)一步的臨床前研究，包括在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的免疫活性模型中測試抗β淀粉樣蛋白藥物與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用的安全性和有效性。他們還將探索神經(jīng)退行性變和腦轉(zhuǎn)移之間的潛在聯(lián)系機(jī)制，以及黑色素瘤分泌的β淀粉樣蛋白產(chǎn)生抗炎微環(huán)境的途徑。
Hernando說：“研究可溶性β淀粉樣蛋白在其他情況下是否也具有抗炎作用是很有趣的。這包括其他腦癌，如乳腺癌和肺癌腦轉(zhuǎn)移和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，以及非癌癥腦環(huán)境，包括神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和自身免疫性疾病。”
如果未來的研究顯示可溶性β-淀粉樣蛋白具有廣泛的抗炎作用，那么這項研究將激發(fā)關(guān)于大腦病理學(xué)和治療的新概念。
