腫瘤微環境是一種非常復雜且動態的生態系統,是腫瘤賴以生存的“土壤”。
主要參與者包括:腫瘤細胞,免疫細胞和支持細胞(如成纖維細胞)
在腫瘤細胞、成纖維細胞或炎癥細胞的趨化因子的吸引作用下,血液循環系統中的免疫細胞通過跨內皮過程遷移到腫瘤部位,在腫瘤組織內,免疫細胞局部增殖、分化、發揮功能、死亡,部分遷移回循環系統。
在這些細胞群中,人們經??梢哉业脚c急性炎癥相關的細胞(包括中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞)、先天免疫相關的細胞(包括巨噬細胞、NK 細胞和 DC)以及來自適應性免疫反應的細胞(包括CD8+ T 細胞、Th1-/Th2細胞和 B 細胞)。
腫瘤相關巨噬細胞
腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 是一個數量相對豐富的細胞亞群,在許多腫瘤中,它們的數量是超過其他類型免疫細胞的。
TAM具有高度可塑性的表型和功能,目前已經確定的有兩種主要亞型:M1型TAM(由Toll樣受體配體[如脂多糖和干擾素-γ]誘導),優先表達促炎細胞因子和誘導型一氧化氮合酶;M2型TAM(由IL-4或IL-13誘導),表達精氨酸酶1、CD206、CD163、IL-4R、TGF-β1和血小板衍生生長因子(PDGF)。一些研究結果表明,M1型TAM可增強抗腫瘤 Th1 反應并拮抗調節性免疫細胞的抑制活性,而M2型TAM則主要發揮促進血管生成、腫瘤生長和轉移的功能。
NK細胞
NK細胞是先天免疫系統中的細胞毒性效應淋巴細胞,其主要功能是幫助控制感染和腫瘤。NK細胞識別腫瘤細胞的兩個主要機制是:它們可以識別MHC-I類分子表達下調的細胞(在多種癌癥類型中均表現出的一種免疫耐受現象),或與腫瘤細胞上表達的應激誘導配體結合(如MICA或MICB,它們可與NK細胞上表達的NKG2D結合)。
樹突狀細胞
樹突狀細胞 (DC) 的主要功能是在先天性和適應性免疫反應之間起到橋梁作用。在生理環境下,DC 吞噬并處理非自身抗原,當它們接收到危險或激活信號時,會被激活并移動到淋巴結的次級淋巴結構,在那里激活初始 B 或 T 細胞。DC 的表型具有相當的可塑性,它們可以產生多種的促炎或免疫抑制細胞因子,以及表達一系列的激活或抑制性的受體,這取決于它們所在的環境。次級淋巴器官是受保護的環境,在此環境中可產生能夠有效激活適應性免疫反應的 DC 。
三級淋巴結構
TLS是在炎癥病理狀態下發展起來的高度組織化的淋巴集合體。在癌癥中,TLS通常發生在腫瘤的浸潤邊緣和/或間質中,類似于其他慢性感染性或自身免疫性疾病。
CD4+ CD8+ T細胞
CD4+ T 輔助細胞分為不同的亞型,包括 Th1、Th2、Th17、Tfh 和 Treg;每個亞群在抗腫瘤免疫反應中都發揮著特定的作用??傮w而言,以 Th1 為導向的反應會抑制腫瘤生長,并且通常與良好的臨床結果相關。事實上,Th1細胞可通過產生包括 IL-2 和 IFN-γ 在內的幾種細胞因子,在原位增強細胞毒性 T 細胞的抗腫瘤功能。Tfh細胞與 TLS 中的 B 細胞相互作用以幫助產生抗體。
其他腫瘤浸潤CD4+ T細胞亞群(Th2、Th17和Treg)的作用尚不是很清楚,但在不同的腫瘤中常與預后不良相關。許多研究表明,腫瘤中的Treg通過兩種主要機制抑制抗腫瘤免疫反應:
(1)產生抑制性細胞因子(如IL-10、TGF-β、IL-35);
(2)抑制DC的發育成熟。
CD8+ T 細胞在抗腫瘤免疫反應中發揮著非常重要的作用,因為它們負責識別和消除腫瘤細胞。由于基因組的不穩定性,腫瘤細胞通常在其表面表達突變蛋白。其中許多是誘導腫瘤特異性免疫反應的新抗原。活化的 CD8+ T 細胞負責腫瘤細胞的識別和裂解,其機制在文獻中有詳細描述,其中包括釋放細胞毒性顆粒。有趣的是,在大多數腫瘤中,浸潤性細胞毒性 T 細胞表達抑制性受體(例如 PD-1、Tim-3 和 Lag-3),其在生理情況下的功能是與其配體結合時抑制免疫反應。事實上,許多腫瘤細胞可以利用這種抑制機制,并表達多種配體(例如 PD-L1、PD-L2),幫助它們逃避 T 細胞的攻擊。
B淋巴細胞
在腫瘤以及其他一些炎癥條件下,B 細胞通過產生抗體、刺激性細胞因子和趨化因子來增強 T 細胞反應,充當局部抗原呈遞細胞,并組織形成維持免疫反應的TLS。B細胞可以發揮所有的這些功能,并且總體上具有抗腫瘤作用。此外,最近的證據表明,它們還可以通過產生 IL-10 等細胞因子發揮免疫調節作用。