到腫瘤臨床研究，就不得不說臨床試驗終點（End Point），比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 還有 DFS、TTP、TTF……不同的終點服務于不同的研究目的。

在傳統的腫瘤藥物的研發中，早期的臨床試驗目的是評價安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小，如以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的 ORR。在隨后的數十年中，人們逐漸認識到有效的研究應該評價藥物是否讓患者得到臨床獲益，如生存期延長、癥狀改善、生活質量提高等。

這些終點可能不像血壓、血細胞計數等那些經過充分驗證的指標，但也可合理預測臨床獲益。臨床試驗需確證某藥物的實際臨床獲益，才能獲得國家食品藥品監督管理局的批準。如果不能，則不得上市或需撤出市場。

可以這么說，支持藥物批準的臨床試驗終點通常應當是反映臨床獲益的指標，臨床的獲益決定了能不能獲批。

讓我們一起來看看常用的 OS、PFS、DFS、TTP、TTF、ORR 都有什么區別以及優缺點。

總生存（Overall survival，OS）

定義為：從隨機化開始至（因任何原因）死亡的時間

被認為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點，當患者的生存期能充分時，它通常是首選終點。

最大的優點是記錄方便，無論是院內還是院外，確定患者死亡的日期基本上沒有困難。如果研究結果顯示生存有小幅度提高，就可認為是有意義的直接臨床獲益證據。

缺點也是有的，大型試驗隨訪期較長，所以在 臨床試驗中常常會用到 5 年生存率，即——某種腫瘤經過各種綜合治療后，生存五年以上的患者比例。

腫瘤患者治療后，一部分復發轉移、一部分死亡，一部分生存。80% 復發轉移常發生在根治術后 3 年內，10% 左右發生在 5 年內，5 年后再次復發概率很低。所以以 5 年為節點，這是有一定科學性的。當然，也有用三年生存率和十年生存率表示療效的。

除了 OS 外，其余的終點都是要基于腫瘤測量的。不同的腫瘤試驗，腫瘤測量的精確性有較大差異，這就要求研究者充分評估獲益和偏倚。藥物上市申請時如果采用基于腫瘤測量的臨床試驗終點作為有效性的唯一證據，那么通常應提供來自第二個試驗得到的確鑿證據。

客觀緩解率（ Objective Response Rate，ORR）

定義為：腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例，為完全緩解和部分緩解比例之和。

緩解期通常是指從開始出現療效直至證實出現腫瘤進展的這段時間。ORR 是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標，在單臂試驗中進行評價。

ORR 的緩解標準應在試驗開始前的方案中提前定義，評估內容包括緩解程度、緩解持續時間以及完全緩解率（沒有可測量到的腫瘤），不包括疾病穩定——腫瘤縮小是直接療效，疾病穩定是疾病的自然進程。

無進展生存期（progression-free survival，PFS）

定義為：從隨機化開始到腫瘤發生（任何方面）進展或（因任何原因）死亡之間的時間

與 OS 相比，增加了「發生惡化」這一節點，而「發生惡化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，卻也能在 OS 之前被評價，因而隨訪時間短一些。PFS 的改善包括了「未惡化」和「未死亡」，即間接和直接地反映了臨床獲益，它取決于新治療與現治療的療效 / 風險。

而正因為增加了「發生惡化」這一節點，而不同腫瘤進展的定義不同，不同研究在判斷腫瘤進展時容易產生偏倚。因此，在臨床試驗設計中，「腫瘤進展」的標準必須要進行明確的定義，還包括 PFS 的評估、觀察、分析方法，隨訪和影像學評價必須是均衡的，最好有一個由影像學專家和臨床專家組成的處于盲態的獨立裁定小組進行。

PFS 包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與 OS 有更好的相關性。然而，如果評估 PFS 的過程中，發現大部分患者不是死于腫瘤，而是其他疾病，這時勢必 PFS 會有很大偏倚。此時就不得不說與 PFS 類似的另一個評估指標——TTP。

疾病進展時間（time to progress，TTP）

定義為：從隨機化開始到腫瘤發生（任何方面）進展或（進展前）死亡之間的時間

TTP 主要記錄疾病「惡化」，不包括「死亡」，考慮的是腫瘤活性，因而當多數死亡事件與腫瘤無關，TTP 是一個可被接受的終點。此外，如果多重治療，存在交叉療效——TTP 的差異不會被第二種治療所掩蓋。

TTP 與 PFS 一樣，評估所需樣本量小，隨訪時間短于 OS。

存在的問題就是，如果受試者在惡化前就已經死亡，那么一定觀察不到他的 TTP，這時記錄的 TTP 是不完整的，統計學上叫做 censoring（刪失），這對于缺失數據的處理和數據的截止時間決定比較困難。

此外，由于多數臨床試驗不是雙盲設計，這就會將偏倚引入 TTP 的決策中。而患者的隨訪存在難度：需要確定所有部位的病變，隨訪時間和間隔不同，TTP 就會存在差異，而多大的差異才能決定臨床意義難以確定。

可見，TTP 在預測臨床獲益差于 PFS，存在多個問題，而且還也需要對「進展」進行明確的定義和評估。

無病生存期（Disease-free survival，DFS）

定義為：從隨機化開始至疾病復發或（因任何原因）死亡之間的時間

DFS 最常用于根治性手術或放療后的輔助治療的研究，目前是乳腺癌輔助性激素治療、結腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助化療的主要審批基礎。

疾病復發就需要認真的隨訪，而記錄同樣比較困難，且腫瘤患者常有合并癥容易干擾 DFS 的判斷。當患者死于院外時，沒有預先記錄腫瘤進展情況，此時又往往不能尸檢，無法確定復發情況。

治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）

定義為：由隨機化開始至「退出試驗」，退出原因可能是患者拒絕、疾病進展、患者死亡、不良事件等。

由于不單單展現藥物療效，因而不建議用于療效確認性試驗。TTF 的本質是一具有綜合特性的指標，所以，可造成為了達到毒性的降低，而潛在影響了預期療效的產生。

作者：為你寫實
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