Christ-Carin M. Procalcitonin in bacterial infections-hype, hope, more or less?[J]. Swiss medical weekly, 2005, 135(3132).
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總結
細菌感染的理想標記物應該能夠及早診斷，告知疾病的病程和預后并促進治療決策。與其他更常用的生物標志物相比，降鈣素原（ProCT，PCT）具有更好的覆蓋這些功能，因此，當前對ProCT的炒作具有堅實的科學基礎。 PCT對多種感染（例如呼吸道感染，腦膜炎，急性感染性心內膜炎和胰腺炎）的診斷準確性已得到證明。重要的是，基于ProCT的治療策略可以安全而顯著地減少下呼吸道感染（敗血癥的主要原因）中的抗生素使用。作為細胞因子樣激素的中間產物，PCT的免疫中和作用可能為膿毒癥中更有效的治療選擇提供新的希望。現在有證據表明，PCT提供了更多信息，因此，對當前用于臨床相關細菌感染診斷的“黃金標準”提出了質疑。但是，PCT并不是一個完美的標記。在非感染性疾病中，PCT可以增加，而在感染時也可能很低。細菌感染的診斷將繼續需??要嚴格的臨床判定，仔細的病史詢問，專門的身體檢查和適當的培養。這篇綜述旨在幫助臨床醫生了解生理病理基礎，了解該生物標志物的優缺點，從而促進在常規情況下合理實施PCT。
1. 什么是PCT
降鈣素原（PCT）是降鈣素（CT）[1]的前體肽（圖1）。 從CT信使RNA（mRNA）翻譯后，PCT被酶切成較小的肽，最后產生了32個氨基酸的成熟CT [2]。 大多數CT前體肽，包括PCT，都存在于正常人的血清中。
成熟的降鈣素（CT）以其輕度和短暫的降鈣作用而得名，最初被認為是甲狀腺C細胞起源的激素，在骨骼穩態中起著重要的作用[3，4]。 但是，對甲狀腺切除術后的病人僅補充甲狀腺素也不會產生重要的病理后果：鈣穩態保持完整且骨密度不會降低[5，6]。 可能不同的CT肽（例如CT，CT基因相關肽[CGRP]）曾經在建立，保護和調節骨骼質量的背景下成為進化的殘余物[7]。 甲狀旁腺的存在和四足動物中發生的其他進化變化表明，人類中成熟的CT激素的功能不再是必需的[8]。
相反，在微生物感染和各種形式的炎癥中，某些降鈣素前體（包括PCT而非成熟的CT）的循環水平增加了數千倍。 這種增加與病情的嚴重程度和死亡率有關[9-12]。
2. PCT在炎癥和感染過程中增加的分子基礎
在傳統的內分泌觀點中，成熟的CT主要在甲狀腺的神經內分泌C細胞中產生。 在沒有感染的情況下，CALC-1基因的甲狀腺外轉錄受到抑制，并且僅限于在主要存在于甲狀腺和肺的神經內分泌細胞中的選擇性表達。 在這些神經內分泌細胞中，成熟激素被加工并儲存在分泌顆粒中[4，13]。
有趣的是，微生物感染會導致CALC-1基因表達的普遍增加和PCT從所有實質組織和全身分化細胞類型的組成性釋放[14]（圖2）。因此，在膿毒癥的情況下，整個身體可以被視為內分泌腺。實際上，膿毒癥中CT-mRNA的轉錄表達比經典細胞因子（例如，腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6）的mRNA更均勻地上調。白細胞中PCT的表達相對較低，只有短暫的表達[14-16]。重要的是，如果這些細胞是從血清PCT水平明顯升高的膿毒癥患者中收獲的，則找不到CT基因表達。在全血中，LPS刺激無法誘導白細胞檢測到任何可檢測的PCT產生。此外，在通過化學療法幾乎完全根除白細胞群后，敗血癥患者的血清ProCT水平較高，表明這些細胞不是PCT的主要來源。膿毒癥中的實質細胞（包括肝，肺，腎，脂肪細胞和肌肉）提供最大的組織量和循環PCT的主要來源[13]。與循環細胞相比，從實質細胞中釋放出更多的PCT mRNA誘導和PCT肽釋放，似乎表明宿主防御是基于組織而不是基于白細胞的機制。因此，CALC基因產品是細胞因子樣激素的原型，可以在神經內分泌細胞中遵循經典的激素表達，也可以在多種細胞類型中遵循細胞因子樣的普遍表達途徑[14]。激素的炎性釋放可以通過微生物毒素（例如內毒素）直接誘導，也可以通過體液或細胞介導的宿主反應（例如IL-1b，TNF-α，IL-6）間接誘導。誘導被在病毒感染期間釋放的細胞因子（例如干擾素-γ）減弱。在膿毒癥中，與成熟的CT相反，PCT的大量存在表明缺乏分泌顆粒的細胞內的本構途徑，因此繞開了許多酶促過程[13]。因此，與大多數細胞因子一樣，膿毒癥中PCT的細胞內儲存很少[14]。
3. 如何測量PCT的水平
對于感染的診斷，PCT的診斷準確性及其最佳臨界值完全取決于在預定的臨床環境中使用敏感測定的結果（圖3）。 理想情況下，超靈敏測定應能可靠地測量所有健康個體中PCT的循環濃度。 此類測定法目前可用于研究目的（PCT和N-ProCTKLB），并且應在不久的將來廣泛用于臨床醫生。 快速測定可確保將結果及時納入臨床決策。
我們最近評估了新開發的ProCT測定法，以指導下呼吸道感染的抗菌治療[17]。這種可商購獲得的測定法利用了時間分辨的放大的加密物發射（TRACE）技術（PCT，勃拉姆斯（Brahms），德國Hennigsdorf，德國）。它基于綿羊多克隆抗降鈣素抗體和單克隆抗卡他鈣素抗體，它們與降鈣素前體分子的降鈣素和降鈣素序列結合。該測定的功能測定靈敏度為0.06 mg/L，即比正常平均值高3至10倍[18]。測定時間為19分鐘，在臨床常規程序中，使用20至50 mL血漿或血清可以在一小時內獲得結果[19]。另一種可商購的兩點測定法（PCT，勃拉姆斯公司，勃拉姆斯公司）通過光度計測量ProCT和相連的CT：CCPI。該方法可用于檢測嚴重的系統性細菌感染（即敗血癥）中ProCT水平的顯著升高。但是，這種手動測定法具有相對不靈敏的缺點，準確的檢出限為0.3至0.5 mg / L [10,18]。從而; LUMItest?分析的靈敏度不足以檢測輕度或中度升高的ProCT水平，這限制了在敗血癥以外的其他條件下的診斷用途。比色的“快速”床旁測試（PCT?-Q，BRAHMS，德國Hennigsdorf）具有在30分鐘內快速測定循環CTpr水平的優勢。不幸的是，該檢測方法僅是半定量的，不夠靈敏，無法檢測到適度升高的PCT水平[20]。
4. 膿毒癥中的PCT水平
重癥患者通常表現出全身性炎癥反應綜合征（SIRS）。當存在SIRS且已證實或懷疑感染時，使用敗血癥一詞。傳統的感染臨床癥狀和敗血癥的常規實驗室檢查（例如C反應蛋白[CRP]或白細胞計數）缺乏診斷準確性，有時會產生誤導。在嚴重感染中，大多數典型的促炎細胞因子（例如TNF-α，IL-1b或IL-6）只會短暫或間歇地增加（如果有的話）。敗血癥的死亡率仍然很高，這通常是由于診斷和治療的延遲所致。鑒于這種診斷和治療難題，對感染和敗血癥的鑒別診斷進行更加明確的測試至關重要。最近，為改善當前對SIRS和膿毒癥的定義，有人建議將PCT納入診斷工具，以改善和加速困難的臨床診斷[21]。這是基于文獻的證據，在敗血癥中，PCT的水平會增加幾倍，直到幾千倍。入院時，這種增加通常與病情的嚴重程度及隨后的死亡率相關[11，12]。各種研究和評論均顯示，與其他敗血癥診斷參數相比，PCT的診斷準確性更高，而與感染源無關（參考文獻[12，22，23]）。免疫抑制藥物（即類固醇）減弱了其他炎癥標記物（例如CRP）的增加，而ProCT的診斷準確性仍然不受影響[24]。另外，PCT似乎比CRP有優勢，因為它在感染后會較早地升高，并具有更好的陰性預測價值，例如在不明原因的發燒兒童中顯示[25]。
5.?PCT指導呼吸道感染抗菌治療
全身感染的最常見來源是肺[12]。下呼吸道感染（LRTI），即急性支氣管炎，慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的急性發作以及社區獲得性免肺炎（CAP），約占全球發病率的10％，死亡率[26]。盡管有病毒性病因學，但仍有高達75％的抗生素用于急性RTI。過量使用抗生素是導致抗微生物細菌擴散的主要原因[27，28]。因此，減少過量使用抗生素對抵抗抗生素耐藥性微生物的增加至關重要[29，30]。減少抗生素的使用可以減少副作用，降低成本，并且從長遠來看會導致耐藥性降低[31]。為了限制抗生素的使用，將臨床相關細菌LRTI與其他主要是病毒引起的原因快速，準確地區分至關重要。在獲得病史，體格檢查，實驗室檢查和胸部X線檢查后，由于細菌和病毒感染的體征和癥狀廣泛重疊[32，33]，因此臨床醫生常常面臨診斷不確定性。缺乏特異性標記或臨床相關細菌感染的金標準，導致LRTI中抗生素的過度使用，特別是在有合并癥的老年患者或重癥患者中。
在“ProResp”研究中，我們最近評估了敏感的PCT測定法（Kryptor?PCT）識別需要抗菌治療的細菌LRTI的能力[17]。在一項隨機干預試驗中，我們比較了常規抗菌藥物治療和PCT指導的抗菌藥物治療LRTI的情況。在PCT組中，建議醫師根據PCT值遵循抗生素治療算法[12，34–36]。因此，抗生素治療基于血清降鈣素原的濃度，如下所示（圖3）：強烈建議<0.1 mg/L；不鼓勵<0.25mg/L；鼓勵> 0.25 mg/L; 強烈建議> 0.5 mg / L。與PCT組相比，標準組的基線特征相似。兩組在平均13.0±5.4天后的臨床和實驗室結果相似。與標準組相比，PCT組接受抗生素治療的LRTI患者百分比降低了46.6％（p <0.001）。在所有診斷亞組中，抗生素的使用都可以顯著減少，但在急性支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病的急性加重中最顯著。
肺炎被定義為肺實質的炎癥，通常由細菌引起，并反映出明顯升高的PCT水平[12，35]。必須立即開始抗菌治療，因為治療延遲> 8 h與病死率增加有關[37]。不幸的是，通常在不到50％的病例中發現細菌，病毒血清學陽性并不排除細菌感染的復雜性。在CAP的臨床背景下，PCT的主要價值不是減少抗生素處方，而是有助于對新的或進行中的浸潤進行鑒別診斷。因此，PCT指南可顯著降低與肺炎無關的X線胸片浸潤患者的抗生素療程數。最近，我們可以在“ ProCAP”研究中證明，在CAP的背景下進行ProCT指導可以將抗生素治療的持續時間從中位數縮短為12天到5天[38]。此外，在呼吸機相關性肺炎中，PCT已成為早期預后因素[39]。
據估計，僅25％的COPD患者急性發作受益于抗生素治療[40]。新菌株的出現和細菌感染的持續性可能分別導致COPD急性加重和疾病進展[41]。大多數COPD患者的急性加重痰培養結果均為陽性。在PCT組中，服用或停用抗生素的患者的這一比率與結局相似。這說明在COPD急性加重時痰培養物的診斷用途有限。 PCT指導的治療方法被否決的大多數患者都處于COPD亞組的急性加重期。這些患者是否確實從抗生素治療中受益仍然是假設。然而，由于COPD患者的肺儲備受損，并且感染可能受到局部限制，因此建議在嚴重病情嚴重的COPD患者急性發作時，將PCT值<0.1 mg/L作為截留抗生素的截止水平。目前已經在“Pro-COPD”研究中對這一臨界值進行了研究，其中包括200多名COPD急性加重患者。上呼吸道感染通常在一般實踐中見到，而且也經常不必要地用抗生素治療。在一般實踐中，目前還正在研究PCT是否可以減少上呼吸道和下呼吸道感染的抗生素使用（“ PARTI”研究）。
6. PCT與其他感染性疾病
診斷肺外部位的細菌感染仍然是臨床醫生面臨的挑戰。由于出現新的細菌耐藥性問題，普遍共識是不為每種可疑感染提供抗生素。因此，特定的細菌感染標記會有所幫助。通常，發燒，多形核細胞（或白細胞減少癥）發生率增高的白細胞增多和CRP升高等常見標志有時會有所幫助。陽性培養結果具有相對較高的特異性，但即使這也不是金標準，因為它缺乏敏感性，并且只能在2到3天后才能獲得結果。盡管如此，許多研究人員還是將陽性血液培養加上感染的臨床體征作為陽性金標準，而將沒有任何臨床證據的患者加上陰性血液培養作為陰性金標準。這迫使所有無法從分析中明確分類的患者被忽略[77]。這樣的分析可能以引入新的偏見為代價，規避了分類錯誤的問題。
最近的薈萃分析結果表明，與CRP水平相比，無論是區分細菌感染還是非感染性炎癥原因，以及區分細菌和病毒感染，PCT都是一種更準確的系統性細菌感染指標，而與感染部位無關[42]。 因此，PCT的合并敏感性為88％（95％CI 80–93％），而CRP水平為75％（95％CI 62–84％）。 PCT的集合特異性也顯著高于CRP（81％，95％CI 67–90％vs 67％（95％CI 56–77％）。在區分細菌和病毒感染方面，ProCT也比CRP好得多； ProCT的合并敏感性為92％（95％CI 86–95％）和CRP 86％（95％CI 65–95％）。合并的特異性相當（73％，95％CI 42–95），ProCT占91％），CRP占70％，95％CI 19-96％。
PCT具有出色的診斷性能，已顯示出可用于多種感染[23、43]，例如腦膜炎[11、44]，傳染性心內膜炎[45、46]，胰腺炎[46-49]等[36] ]。
血清PCT比目前可用于區分兒童和成人的病毒性和細菌性腦膜炎的標記更為準確[50，51]。 相反，通常確定的參數（例如，腦脊液的葡萄糖，蛋白質和細胞）和CRP濃度（在較小程度上）有很大的重疊。
感染性心內膜炎的臨床表現差異使診斷成為臨床挑戰。在診斷感染性心內膜炎中使用當前的成像技術也不是很理想。例如，超聲心動圖在500例連續患者中僅43例檢測到感染性心內膜炎[52]。強烈希望通過簡單的血液檢查來預測可疑病例中是否存在傳染性腦炎。在急性感染性心內膜炎中，與具有其他最終診斷結果的患者相比，PCT水平明顯更高[53]。在一項最新研究中，與CRP等其他參數相比，在多變量分析中PCT是急性感染性心內膜炎入院時唯一重要的獨立預測因子。在心力衰竭的緊急診斷中，其診斷準確性與B型利鈉肽相當[45，54]。使用2.3 mg / L的臨界值，PCT診斷急性感染性內膜炎的敏感性為81％，特異性為85％，陽性預測值為72％，陰性預測值為92 ％。必須增加一個警告。在某些患者中，尤其是亞急性心內膜炎，PCT水平可能仍然很低[55，56]。因此，毫無疑問，與所有其他感染性疾病診斷一樣，感染性心內膜炎的診斷將繼續要求所有患者都具有關鍵的臨床意識，仔細的患者病史，專門的體檢和血培養。 PCT的使用雖然不是一個完美的標記，但仍可能有助于顯著提高診斷成像的資源利用率。
水腫或中毒性胰腺炎患者的PCT濃度較低，而傳染性胰腺炎患者的PCT濃度很高[46]。 這對于監測最初的胰腺病灶繼發感染可能需要手術干預的這些患者尤其有用。 胰腺炎中的PCT水平可能反映了腸屏障功能的紊亂（而不是全身性炎癥的程度），因此可以預測那些細菌和真菌易位為壞死胰腺并伴有連續感染壞死的患者[48， 57]。
缺乏有關在憩室炎或其他胃腸道感染中使用PCT的臨床數據。
在局部感染的患者中，與預期的一般感染和血液培養陽性的患者相比，PCT通常較低。 在嚴格的局部感染中，僅當感染涉及周圍組織或成為全身性感染時，PCT水平才會明顯增加。 在封閉的局灶感染中，PCT的濃度只有中等程度的高，就像成人中某些傳染性關節炎的情況一樣[58]。
在沒有明確識別的嚴重性標志物的情況下，尿路感染中的PCT很有用[59]。 在兒科研究中，如閃爍照相法所評估，PCT與TNF，IL-6，IL-8或CRP不同，與感染本身引起的腎疤痕嚴重程度相關[60]。
除了細菌感染以外，瘧疾是主要的傳染病，其中PCT的濃度很高[61]。 即使在沒有神經系統并發癥的簡單瘧疾發作中，達到的水平也經常很高。 瘧疾患者PCT水平升高的原因可能是TNFα水平升高[62]。 眾所周知，人體中TNFα融合后會產生大量的PCT [63]。
7. PCT–不僅僅是“僅僅是”細菌感染的標志？
重要的是，PCT可能與其他降鈣素前體一起，有對全身感染有害。 對患有腹膜炎的敗血癥倉鼠施用PCT可使死亡率增加一倍，達到90％以上。 此外，用PCT活性抗血清治療可增加敗血癥倉鼠的存活率[64-66]。 此外，使用抗血清進行一小時的靜脈免疫中和，與豬PCT特異性反應，改善了化糞豬的生理和代謝參數，并大大提高了其短期存活率（從0％增至80％）[ 67]。 此外，最近的實驗表明，這種免疫中和作用即使在動物臨死時給藥也有效[68]。
因此，這些觀察結果表明，PCT還是敗血癥反應中潛在的有害介體。 結果表明，PCT充當炎癥/免疫宿主反應的中間物質[69]。 此外，低血鉀癥隨著感染嚴重程度的增加而更加明顯，并且與PCT的顯著增加同時發生[70]。 相反，如上所述，在膿毒癥中，成熟CT的血清水平是正常的或僅有極少量的升高[10，11，70]。
ProCT的幾個特征有利于這種激素分子作為膿毒癥的治療靶標。 與人類中的免疫中和試驗令人失望的瞬時增加的經典細胞因子相反，循環PCT的大量增加持續了數天[71]。 此外，ProCT經常在敗血癥中增加，增加的時間較早（在3小時內），并且對PCT免疫中和和抗生素療法的治療效果進行任何研究，測量的診斷準確性均應大大改善患者的選擇范圍。
8. PCT可能不是感染的良好標志物
新測試的發展速度很快，現有測試技術也在不斷改進。 對于每個診斷標志物，設計和報告不當的診斷研究結果夸大和偏頗的結果可能會觸發其成熟前的傳播，并導致醫生做出錯誤的，潛在危險的治療決策[72]。 這也是新的和有希望的標志物，如降鈣素原的主要風險。
例如，有人提出ProCT <0.4 mg / L可以準確預測成年急性發燒患者中無菌血癥，并且可以安全地停止抗生素治療，直到獲得更多的診斷信息為止[73]。 我們認為，必須非常謹慎地解釋這些數據，過分熱情的結論和由此引起的炒作可能具有危險性。 顯然，亞急性感染性菌血癥伴細菌血癥的ProCT含量<0.4 mg / L。 臨床上明顯的感染是宿主免疫反應，微生物及其毒素之間復雜而可變的相互作用的后遺癥。 顯然，由此產生的臨床綜合癥過于復雜，以至于無法簡化為任何特定替代指標的單一標準。
實際上，隨著PCT水平的提高，細菌感染的可能性也會增加。 因此，我們在一些干預試驗（即ProResp，ProCAP，ProCOLD，PARTI）中傳播并成功驗證了使用臨界值范圍進行細菌感染和抗生素管理的診斷。 這些試驗中的創新理性確實是這樣的概念，即診斷不是傳統的診斷測試評估意義上的原則結果指標。 這就避免了不存在診斷“金標準”的問題，可以根據傳統標準（例如，臨床體征，白細胞增多，培養結果）來確定是否存在臨床相關細菌感染。 相反，這些干預研究直接考慮了患者的預后，假設如果患者康復時未使用抗生素，則不會出現嚴重的細菌性疾病。
因此，通過觀察性研究和干預性研究的薈萃分析，現在已經成為基于證據的證據，作為替代標志物，PCT為臨床診斷細菌感染提供了有價值的附加信息。 因此，ProCT質疑當前使用的“黃金標準”，這解釋了正在進行的部分爭議。 但是，不能過分強調ProCT的診斷準確性及其最佳臨界值完全取決于在適當的臨床環境中使用敏感性檢測，并且存在針對特定感染的預測試概率。 PCT絕不能代替仔細的病史和體格檢查。 臨床醫生應該避免僅依靠實驗室檢查的結果而不是解釋要求嚴格的臨床檢查的誘惑。
與所有診斷測試一樣，在隨訪期間必須始終分別評估血清PCT水平并重新評估，并適當考慮臨床情況。表1總結了PCT的潛在局限性和弱點。重要的是，在非感染條件下循環PCT的水平可以增加，甚至在細菌感染引起的敗血癥中也可以保持相對較低的水平[34，36，74]。如果PCT水平錯誤地升高，在沒有感染的情況下（通常在嚴重的創傷或手術后可見），PCT水平通常適度升高至1至10 mg / L，但迅速下降至1 mg以下/ L在48小時內。這些患者持續高的PCT水平再次使復雜的細菌感染成為可能。相反，錯誤的PCT水平（通常在感染的早期過程或局部感染狀態下觀察到）通常在6至24小時后的隨訪測量中逐漸升高，從而提示潛在的細菌性疾病。這再次強調了后續測量的重要性。強烈建議進一步進行PCT與細菌感染的其他新興和有希望的診斷標記（例如，髓樣細胞上表達的可溶性觸發受體[sTREM]）的比較[75]。其他生物標志物可能會補充PCT的診斷和預后能力。
表1 PCT檢測的限制
PCT的最佳截止范圍是可變的，取決于
1.?臨床環境（例如，初級保健，急診室，重癥監護室，術后或外傷患者）
2.?感染的部位和程度（例如，RTI，心內膜炎，腦膜炎等）
3.?合并癥（例如肺儲備受損，免疫抑制）
4.?臨床目的（例如診斷，預后，抗生素管理）
對于大多數感染，最佳的臨界范圍仍有待觀察研究確定并在干預研究中得到驗證。
假陽性（即在沒有細菌感染的情況下假高水平）的常見原因：
新生兒（生理性）[78]
急性呼吸窘迫綜合征[79，80]
惡性瘧原蟲瘧疾的急性發作[61]
全身性真菌感染（例如念珠菌病，曲霉病）[81]
嚴重的機械創傷[82]
外科手術后的創傷[83]
單克隆或多克隆抗胸腺細胞球蛋白治療移植后急性排斥反應[84]
化學性肺炎[85]
嚴重燒傷和中暑[86，87]
甲狀腺髓樣癌，肺小細胞癌，類癌，腫瘤的副腫瘤激素產生[88]
與“細胞因子風暴”相關的炎癥，例如家族性地中海熱中的ILb，用于黑色素瘤的治療性輸注TNFα[13，16]
假陰性（即在存在細菌感染的情況下假低水平）：
感染的早期過程[17]
局部感染[58]
亞急性心內膜炎[55，56]
PCT在感染的極早期升高不明顯，在臨床懷疑感染中對PCT進行隨訪和重新評估至關重要
入院時單個PCT值并不是很好的預后標志物盡管PCT在存活的患者中比非幸存者高，但PCT確實是診斷性指標而不是預后標志物。 相比之下，PCT的動態變化具有預后意義[39，89]
費用
與其他生物標志物（例如CRP）相比，PCT更加昂貴，但是尚無干預研究。
不同檢測方法具有非常不同的測試性能
PCT的診斷準確性完全取決于在適當的定義的臨床環境中使用敏感測定法[34]
用于確定PCT細微升高的超靈敏測定尚未廣泛使用。
9. 結論
細菌感染的理想標記物應能及早診斷，并應告知疾病的病程和預后。 目前對PCT的炒作確實具有堅實的科學基礎，因為PCT涵蓋的這些特征比許多其他標記（例如C反應蛋白和促炎性細胞因子）更好[42]。 PCT已經成為膿毒癥的可靠標記和重要中間物質。
大多數敗血癥是由呼吸道感染（RTI）引起的。 基于PCT的治療策略可以使用一種新的快速靈敏的測定方法來減少RTI中抗生素的使用。 最近的薈萃分析證實，與CRP相比，在區分細菌感染與非感染性炎癥原因以及區分細菌感染與病毒感染方面均具有更高的敏感性和特異性。 因此，PCT為改善診斷評估，抗生素管理以及最終細菌感染的預后提供了希望。 另外，作為細胞因子樣激素中間物，PCT的免疫中和可能為膿毒癥的新治療選擇開辟新的治療途徑。
毫無疑問，感染的診斷將繼續要求所有患者具有關鍵的臨床判定，仔細的患者病史，專門的身體檢查以及適當的培養。 然而，對細菌感染的臨床反應的解釋缺乏標準化和驗證，因此易于觀察者間的差異[76]。 在這種情況下，PCT的測量要多得多，即一種用于評估可疑細菌感染患者的標準化且基于證據的方法。 因此，應該質疑常規使用的“傳統”炎癥標志物（例如白細胞計數，CRP），如果有的話，關于診斷準確性的數據大多令人失望。
相反，PCT并不是細菌感染的理想標記，我們反對不受控制地使用降鈣素作為仔細臨床評估的替代品。
重要的是，任何研究給定標記物診斷準確性的觀察性研究都因選擇“黃金標準”而產生偏差。 在感染中，這種黃金標準不存在，因此，所有研究都容易產生潛在的偏見。 盡管進行了數十年的研究，但這個問題尚未解決。 重要的是，干預性研究具有解決這一難題的潛力，在干預性研究中，以標記物為指導進行抗菌治療，并在其中達到金標準。 現在是時候進行更多干預其他感染部位的干預研究了，使用更敏感的PCT分析或其他可能更好的生物標記物來解決抗生素過度使用和出現的多重耐藥性的惡性循環。
更多閱讀：
Becker K L, Snider R, Nylen E S. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: clinical utility and limitations[J]. Critical care medicine, 2008, 36(3): 941-952.
講座ppt：Procalcitonin in 2018
Christ-Crain M, Müller B. Procalcitonin and pneumonia: is it a useful marker?[J]. Current infectious disease reports, 2007, 9(3): 233-240.
PCT與肺癌
背景：降鈣素原（PCT）可用于細菌感染的早期診斷。降鈣素原也被認為是甲狀腺癌隨訪的標志物，并且發現其在肝轉移患者中升高。先前的研究尚未評估PCT在肺癌中的作用。這項研究的目的是評估血清PCT作為小細胞肺癌的腫瘤標志物和肝轉移的標志物。
方法：從魯昂大學醫院生物庫中獲取的血清同時測定了神經元特異性烯醇化酶（NSE）的樣本。研究選擇了在2008年12月至2010年11月之間未經任何治療的組織學證實的肺癌患者的樣本。
結果：從所選的147份血液樣本中，有66例來自腺癌患者，58例來自神經內分泌性肺癌（NELC）【包括51例小細胞肺癌，6種大細胞肺癌和1種非典型類癌】，21例鱗狀細胞癌和2例肉瘤。與腺癌（1.01 ± 5 and 0.08 [0.05-0.14]）和鱗狀細胞癌（0.39 ± 1.08 ng/ml and 0.1 [0.06-0.19]）相比，神經內分泌性肺癌（NELC）的平均和中位數血清PCT較高（?39 ± 186 ng/ml，0.35 ng/ml（0.11-1.23））。在這個肺癌系列中，5 ng/ml PCT對神經內分泌性肺癌（NELC）組織學的敏感性為18％，特異性為98％， 神經內分泌性肺癌（NELC）的ROC曲線下面積為0.764（p <0.001）。神經內分泌性肺癌（NELC）?的NSE曲線面積下的ROC為0.939。在任何有肝轉移組織學的肺癌中，0.153 ng/ml PCT的敏感性為70.4％，特異性為70.2％（p <0.001），陽性和陰性預測值分別為53%和67.7％，陽性陰性似然比分別為2.32和-0.002，ROC曲線下面積為0.749（p <0.001）。 NSE肝轉移的ROC曲線下面積為0.759。
結論：PCT在診斷神經內分泌性肺癌（NELC）的敏感性和特異性方面比NSE低，在肝轉移時也會和NSE一樣更高。血清PCT不應用于神經內分泌性肺癌（NELC）和/或肝轉移患者的細菌感染的早期診斷。
會議摘要：Patout M, Brunel V, Salaun M, et al. Serum procalcitonin as a tumoral marker in small cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(15_suppl): e17525-e17525.
全文：?Patout, M., Salaün, M., Brunel, V., Bota, S., Cauliez, B., & Thiberville, L. (2014).?Diagnostic and prognostic value of serum procalcitonin concentrations in primary lung cancers. Clinical Biochemistry, 47(18), 263–267.
簡介：血清降鈣素原（PCT）是常規用于診斷感染的生物標志物。一些惡性腫瘤通常是PCT的誤報。但是，其在肺癌中的價值和行為知之甚少。這項研究的目的是評估肺癌病例系列中的PCT陽性。
方法：在2011年11月至2012年9月之間，所有使用抗腫瘤藥前PCT檢測方法且無感染專利跡象的新診斷肺癌病例均納入研究。在一個實驗室中通過免疫熒光測定法評估了所有PCT水平。
結果：包括八十九例患者（男性70.8％；平均年齡62歲；小細胞癌20.2％； IV期癌癥60.7％）。總體而言，PCT陽性者占42％。在單變量分析中，具有2個或多個轉移部位，具有胸膜或肝轉移并且CRP陽性的神經內分泌成分均與PCT陽性顯著相關。在多變量分析中，僅神經內分泌成分的存在與PCT陽性密切相關（AOR = 7.24 [CI = 95％1.91-27.51]； P = 0.004）。最后，在43％的具有神經內分泌成分的NSCLC中發現基線PCT水平> 0.5 μg / L，而在其他組織學檢查中則為9％（P = 0.0001）。
結論：肺癌可能導致降鈣素的假陽性，特別是在神經內分泌癌或存在多種轉移的情況下。對于基于PCT的決策算法，應考慮到這些結果。
Avrillon V, Locatelli-Sanchez M, Folliet L, et al. Lung cancer may increase serum procalcitonin level[J]. Infectious Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Infectious Disorders), 2015, 15(1): 57-63.
Case report
一位有高血壓病，2型糖尿病和慢性阻塞性肺病病史的77歲男子因視覺障礙，失語和記憶力減退來到我院急診科。顱骨計算機斷層掃描（CT）顯示左后頂葉白質（最大直徑為4.5 cm）伴血管性水腫的低密度病變。他因懷疑腦轉移而入院以完成對主要腫瘤的研究。入院后第3天，腦磁共振成像顯示三幅圖像提示大腦轉移。在第5天，他因右手靜脈炎而發燒（39°C），血液分析顯示白細胞增多，中性細胞以及C反應蛋白（CRP）和降鈣素（PCT）水平升高（見圖1）。使用美羅培南和達托霉素開始了經驗性治療。在當時抽取的兩個血液樣本的培養物中觀察到了對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的陽性，并將他降級為靜脈注射（IV）服用2 g氯西林。第9天，血培養陰性，經胸超聲心動圖檢查未見感染性心內膜炎的跡象。在第9天，頸胸腹盆腔CT研究發現了空化的肺結節，可能與具有縱隔淋巴結轉移的原發性肺腫瘤相對應。氟18氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描的發現導致懷疑肺腫瘤的腦，骨骼，縱隔淋巴結轉移，而沒有排除多灶性膿毒癥過程。在第25天，頸胸CT顯示肺結節的大小稍微減少，其中央空化成分消失且縱隔結節持續存在，大小不變。在第28天，PCT升高，CRP顯示少量升高，白細胞計數正常（見圖1），而癌胚抗原（348.5 ng / ml），特異性烯醇酶抗原（23.9 ng/ml）和胃泌素釋放肽（2022 pg/ml）水平均升高。經食道超聲心動圖檢查（TEE）排除了感染性心內膜炎。最后，通過支氣管內超聲（EBUS）獲得的細胞學報告為小細胞肺癌（TTF1 +，CD56 +，CD45 +，P40-）。從第5天起，患者不再發燒，反復的血液培養為陰性。但是，出院時PCT水平逐漸升高至2.14 ng/ml（見圖1）。由于PCT水平逐漸升高和影像學檢查結果惡化，因此懷疑該患者因使用甲氧西林易感性金黃色葡萄球菌菌血癥繼發化膿性栓塞和骨髓炎，完成了氯唑西林治療33天（直至獲得TEE和EBUS結果）。該患者已出院，診斷為患有腦，骨和縱隔轉移的廣泛性小細胞肺癌，以及短暫的甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌菌血癥，而沒有感染性心內膜炎。患者從第51天開始接受卡鉑（AUC 4）和80％依托泊苷的G-CSF化療，從第61天開始進行全腦放療。92天，顱腦CT顯示最大的腦轉移瘤縮小了（38 x 34 mm）和其他腦轉移瘤消失；胸部CT顯示肺結節大小減少（從11 mm降至6 mm），淋巴結消失和骨轉移持續存在；腹部CT檢查結果無變化。在第144天，顱胸腹CT相對于第92天沒有變化。最后，在第154天，C反應蛋白和降鈣素原水平正常。
超過20年以來，PCT被認為是細菌感染的極佳標志物[1]，并且> 2.0 ng/ml的水平與敗血癥有關[1]。關于PCT在菌血癥中診斷準確性的系統綜述[2]報告說，最佳且最廣泛使用的臨界值為0.5 ng/ml，靈敏度為76％，特異性為69％。然而，其他作者[3]報道，與本例患者一樣，患有轉移性小細胞肺癌但無敗血癥的患者的PCT升高幅度較大。一項針對89位癌癥患者的研究[4]得出結論，PCT在肺癌患者中可能會產生假陽性結果，尤其是在患有神經內分泌癌或多發性轉移的患者中。一項針對147位肺癌患者的研究[5]觀察到，血清PCT值> 0.15ng/ml與腫瘤中神經內分泌成分的存在之間存在獨立的關聯，發現血清PCT值升高顯著的小細胞肺癌發生率要高于肺腺癌。在我們的案例中，特別令人感興趣的是，盡管有特異性，但PCT的逐步升高與細菌感染無關，而與具有神經內分泌分化的轉移性小細胞肺癌有關，如先前報道[3-5]。最后，我們強調了由癌癥治療產生的PCT水平下降。據我們所知，只有一篇文章[6]報告了消化系統神經內分泌腫瘤中血清PCT水平與治療反應之間的相關性，與目前的情況一樣，以前尚無關于這種相關性的數據發表在肺部腫瘤中。需要進一步的研究來確定PCT在小細胞肺癌患者中的特異性，尤其是要揭示PCT監測這種類型肺癌對治療反應的潛在有用性。
Pardo-Cabello A J, Manzano-Gamero V. Small cell lung cancer elevates procalcitonin levels in the absence of infection[J]. Lung Cancer, 2019, 134: 272-273.
2017年的法語文章，描述一個全身轉移的小細胞肺癌患者治療失敗后，全身轉移的病程，盡管使用了強力抗生素，但具體數值隨著轉移的進展從20升高到了187ug/L，但是一直沒有膿毒癥的表現。
Billy P A, Parmeland L, Brunette S, et al. A major procalcitonin elevation without sepsis in a metastatic small cell lung carcinoma[C]//Annales de biologie clinique. 2017, 75(5): 572-575.
更多閱讀
El Haddad H, Chaftari A M, Hachem R, et al. Biomarkers of sepsis and bloodstream infections: the role of procalcitonin and proadrenomedullin with emphasis in patients with cancer[J]. Clinical Infectious Diseases, 2018, 67(6): 971-977.?
Rhee C, Mansour M K, File Jr T M. Procalcitonin use in lower respiratory tract infections[J]. Up-to-date [cited 2019 August 21] Available from: URL:https://www. upto-date. com/contents/procalcitonin-use-in-lower-respiratory-tract-infections.
中文文獻
權翠俠, 魏學文, 董勃, 等. 血清 PCT 及 NSE 對小細胞肺癌患者的診斷價值[J]. 檢驗醫學與臨床, 2018, 15(5): 661-664.
湯偉勝, 林冬華, 鄭輝, 等. 小細胞肺癌患者血清 PCT 含量與癌細胞浸潤性生長及血管新生的關系[J]. 海南醫學院學報, 2018, 24(4): 500-503.
夏巍. 血清 PCT, NSE 和 CEA 聯合檢測在小細胞肺癌診斷及預后中的臨床價值[D]. 鄭州大學, 2019.
張志強, et al. "聯合檢測血清 PCT 和 NSE 對小細胞肺癌的診斷價值." 山東大學學報 (醫學版) 54.11 (2016): 36-39.
