宏自噬/自噬是介導(dǎo)各種細(xì)胞貨物運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行降解和再循環(huán)的主要機(jī)制,據(jù)報(bào)道在結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。靶向自噬可能是結(jié)直腸癌的一種有前途的治療策略。然而,自噬在結(jié)直腸癌中的具體功能和潛在機(jī)制仍不清楚。
2025年3月24日,徐州醫(yī)科大學(xué)宋軍和江濤共同通訊在Autophagy(IF=14.6)在線發(fā)表題為“PTK6 drives HNRNPH1 phase separation to activate autophagy and suppress apoptosis in colorectal cancer”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)PTK6(蛋白酪氨酸激酶6)可以激活自噬并抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡。
PTK6與HNRNPH1發(fā)生物理相互作用,并介導(dǎo)HNRNPH1的Y210位點(diǎn)的酪氨酸磷酸化,從而促進(jìn)其液-液相分離(LLPS)。此外,HNRNPH1的LLPS形成生物分子凝聚物,并觸發(fā)NBR1外顯子10包含轉(zhuǎn)錄本的剪接轉(zhuǎn)換,從而激活自噬并抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡。另外,PDO和CDX模型表明,靶向PTK6的抑制劑tilfrinib可以抑制結(jié)直腸癌的生長。總的來說,作者的發(fā)現(xiàn)揭示了新型的PTK6-HNRNPH1-NBR1調(diào)節(jié)自噬軸,并為結(jié)直腸癌提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
在過去的二十年中,大量研究表明自噬的激活可能促進(jìn)癌癥的惡性進(jìn)展。在正常情況下,自噬可以回收受損成分以維持體內(nèi)平衡。然而,在癌癥中,自噬可以為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng),從而促進(jìn)侵襲、遷移以及對(duì)營養(yǎng)缺乏和缺氧的適應(yīng)。同時(shí),越來越多的研究關(guān)注自噬在結(jié)直腸癌(CRC)中的重要性,以及其作為治療干預(yù)靶點(diǎn)的潛力。盡管氯喹(CQ)和其他針對(duì)自噬的藥物在抑制CRC中自噬體降解方面顯示出希望,但它們尚未獲得臨床使用批準(zhǔn)。因此,迫切需要進(jìn)一步探索CRC中自噬的分子機(jī)制,以開發(fā)新的治療策略并改善患者預(yù)后。
PTK6(蛋白酪氨酸激酶6)是一種非受體酪氨酸激酶,其特點(diǎn)是存在SRC同源3(SH3)、SRC同源2(SH2)結(jié)構(gòu)域和酪氨酸激酶催化(TyrKc)結(jié)構(gòu)域,使其能夠磷酸化參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的各種底物蛋白[引文6]。PTK6已被證實(shí)可調(diào)節(jié)不同癌癥中的細(xì)胞增殖、凋亡和遷移。例如,PTK6直接磷酸化EGFR激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸845,從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。先前的研究發(fā)現(xiàn),PTK6可以磷酸化JAK2,以促進(jìn)CRC中的干細(xì)胞特性和化療耐藥性。然而,PTK6在CRC自噬中的分子機(jī)制尚不清楚。
模式機(jī)理圖(圖片源自Autophagy)
相分離是指通過特定蛋白質(zhì)或核酸分子之間的相互作用形成的動(dòng)態(tài)液-液相分離(LLPS)結(jié)構(gòu),在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。LLPS依賴于蛋白質(zhì)內(nèi)部的固有無序區(qū)域(IDRs),這些區(qū)域通過多價(jià)弱相互作用驅(qū)動(dòng)無膜細(xì)胞隔室的形成。先前的研究表明,經(jīng)歷LLPS的蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)CRC中的腫瘤遷移并促進(jìn)耐藥性。然而,LLPS在CRC自噬中的具體功能和機(jī)制仍未得到充分研究。
在本研究中,作者確定上調(diào)的PTK6與CRC的不良預(yù)后相關(guān),并促進(jìn)自噬同時(shí)抑制凋亡。進(jìn)一步研究揭示,PTK6磷酸化HNRNPH1,促進(jìn)其LLPS。此外,相分離的HNRNPH1影響NBR1外顯子10的包含,從而調(diào)節(jié)自噬過程。作者的發(fā)現(xiàn)揭示了自噬中新的PTK6-HNRNPH1-NBR1調(diào)節(jié)軸,為CRC提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
原文鏈接:
https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2481001
