南昌大學第二附屬醫院 ?程曉曙
電風暴（electrical storm，ES）是指24小時內發生≥3 次明確需要抗心動過速起搏（ATP）或電除顫治療的室性心動過速／室性纖顫（VT/VF）。交感風暴、室速風暴、ICD 風暴均是其同義語。ES是一種嚴重的臨床綜合征，以自發、反復發生的VT/VF及發作性暈厥為特征，可引起短時間內死亡，因此正確識別與處理十分重要，目前治療手段多樣，但藥物治療是基石，且需個體化治療，不僅要考慮藥物的有效性，還應考慮藥物的促心律失常風險及長期使用的副作用。
心梗或急性心肌缺血，心力衰竭是ES的高危因素。離子通道病如長QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感性多形性室速、不明原因夜間死亡綜合征等，以及致心律失常型右室心肌病、肥厚型心肌病、心肌致密化不全等均為ES的常見原因。而電解質紊亂、藥物影響、精神刺激、心電圖長短周期現象、RonT室早等則為心室電風暴的常見促發因素。大多數ES可以被藥物終止和預防，藥物是治療ES的基礎。筆者就ES的藥物治療作一簡要綜述。
一、ES常規藥物治療
（一）β受體阻斷劑
電風暴多由于交感神經的緊張性增高，激發室性心律失常，因此β受體阻斷劑為ES的基礎藥物。2006年《ACC/ AHA/ESC室性心律失常的診療和心源性猝死預防指南》指出：靜脈注射β受體阻滯劑是治療ES的唯一有效方法[1]。同樣，2014年最新的《EHRA/HRS/APHRS室性心律失常專家共識》中也肯定其顯著效果[2]。MADIT-Ⅱ試驗發現，高劑量組反復發生VT/VF需要ICD放電次數比未服用β受體阻斷劑組明顯降低，而只有低劑量組可以顯著增加患者生存率[3]。近期，Miwa Y等[4]報道42例ES患者，靜脈使用了Ⅲ類AADs胺碘酮和尼非卡蘭無效后，靜脈給予超短效β1受體阻滯劑蘭地洛爾，33例（79％）成功終止ES，但9例無效者均死于心律失常。在口服基礎上，靜注再給予β受體阻斷劑可能進一步抑制ES[5]。以上大量的循證醫學證據表明：β受體阻滯劑能有效抑制ES發生。
（二）胺碘酮
胺碘酮已被廣泛用于ES治療。最新研究表明，胺碘酮可阻斷2型小電導－Ca2＋－激活K＋通道（SK2通道），其阻斷效應依賴胞內Ca2＋濃度并呈劑量依賴性[6]。HF時心室肌細胞SK2通道表達的上調與ES的發生有關，并且選擇性SK通道阻斷劑蜂毒明肽可以抑制ADP縮短和ES[7]。以上研究表明，胺碘酮抑制ES新的作用機制可能為抑制SK2電流（IKAS）。早期CAMIAT研究發現胺碘酮組心律失常死亡和室顫風險下降48.5％，總死亡率下降21.2％，但后者差別無統計學意義（P ＞0.05）[8]。最近，Yilmaz M等[9]對86例冠心病患者進行1項雙盲隨機對照試驗，結果顯示安慰劑組（70％）VF的發生率明顯高于胺碘酮組（37％）和利多卡因組（38％），且胺碘酮組VF需要電除顫的患者數明顯低于利多卡因組。同β受體阻斷劑類似，口服聯合靜注胺碘酮能更有效地抑制ES[5]。
（三）阿齊利特
阿齊利特是新型Ⅲ類抗心律失常藥物（AADs），可以同時阻斷Iks和Ikr，延長APD及有效不應期。較大的SHIELD 試驗中發現，125 mg阿齊利特可減少55％ES風險，而75 mg 阿齊利特只能降低53％因ICD放電引起的ES。但兩組劑量阿齊利特均不能降低首次ES發生時間[10]。值得注意的是，125 mg組出現2例（4％）TdP。這與阿齊利特使平臺期Ca2＋內流增加，容易造成鈣負荷，誘發EADs有關。
（四）雷諾嗪
雷諾嗪最初被開發作為一種抗心絞痛藥物，但近來發現其還有抗心律失常作用。Antzelevich等首次提出雷諾嗪是通過抑制EADs和DAD發揮抗心律失常作用的。最新研究發現，雷諾嗪不僅可以通過抑制活性氧產生、CaMKⅡ激活和INa，L，從而抑制EADs，同時可以減少RyR2單通道的開放概率[11]。Nieminen T等[12]對豬心臟冠狀動脈狹窄（左前降支）模型觀察發現，雷諾嗪不僅可提高VF閾值，亦可抑制T 波電交替（TWA）并降低其幅度，后者易發生于缺血性心肌病患者，可反映惡性心律失常的易感性。近期，其又在研究TWA與非ST段抬高型ACS患者死亡率及非持續性VF關系時發現：雷諾嗪組心源性猝死及VT≥4次風險明顯下降。TWA≥47 μV時，安慰劑組的總體死亡率及心血管死亡風險明顯增加，而雷諾嗪組無1例死亡，提示雷諾嗪對TWA有保護作用[13]。Morita N等人離體大鼠心臟H2O2灌流／超速起搏實驗也表明，雷諾嗪可成功終止氧化應激介導的多源性VF和超速起搏介導的折返性VF[14]。以上研究表明雷諾嗪可以有效預防和終止VF的發生，尤其對缺血性心肌病引起的VF，是一種很有潛力的AADs，但有待大型臨床試驗的驗證。
（五）研究階段AADs（CaMKⅡ抑制劑、RyR2的穩定劑）
ES的兔模型和臨床特征指出CaMKⅡ是導致ES一個潛在的重要分子[15]。CaMKⅡ使L型Ca2＋通道再開放，Ca2＋內流增加，延長APD，引發EADs，致各種心律失常。藥物誘導LQTS兔模型中，CaMKⅡ抑制劑KN93及CaM拮抗劑W7可防止TdP的發生[16-17]。各種心肌肥大／心肌衰竭、缺血性心臟病和遺傳性心律失常綜合征的動物模型中，CaMKⅡ抑制劑被證明可以抑制或防止室性心律失常的發生。這些數據有力表明，CaMKⅡ抑制劑可能是一種治療ES很有前途的戰略性藥物。
RyR2或SR肌鈣蛋白基因變異使通道的敏感性和（或） 胞內Ca2＋水平增加，進而降低RyR2開放的閾值，引起舒張期不適當的Ca2＋滲漏，導致DADs和觸發活動。RyR2的穩定劑JTV-519可增加RyR2對FKBP12.6的親和力，減少SR的Ca2＋泄漏，治療惡性高熱的特效藥丹曲洛林穩定RYR2的域間交互，減少SR的Ca2＋泄漏[18]。穩定RyR2的這些藥物可以預防小鼠CPVT模型中的應激性心律失常[19]和提高HF犬心肌細胞的收縮功能[20]。
（六）聯合用藥
目前除OPTIC研究外，尚無其他大樣本比較聯合用藥對ES的研究。（1）β受體阻滯劑＋胺碘酮：OPTIC研究發現，胺碘酮＋β受體阻斷劑比單獨應用β受體阻斷劑時減少73％的ICD電擊風險[21]。（2）胺碘酮＋美西律：近來，Gao D等[22]報道一項回顧性研究，發現使用胺碘酮無效后加用美西律，VT/VF發生及ICD放電明顯減少，而單用美西律只有前3月有效。（3）胺碘酮＋雷諾嗪：12例ICD植入患者，頻發難治性VT，Ⅲ類AADs（主要是胺碘酮）無效后加用雷諾嗪，發現11例（92％）VT和ICD放電明顯減少[23]。近期報道的1例特發性擴張型心臟病患者，反復發生VT，胺碘酮和比索洛爾的基礎上加用雷諾嗪有效預防了ES的再發[24]。
（七）其他（丙泊酚、溴芐胺）
有1例報道稱在使用美托洛爾、胺碘酮等傳統AADs無效后，給予丙泊酚成功終止了ES，其機制可能與抑制交感神經有關[25]。國外報道1例溴芐胺終止ES，該患者基因檢測離子通道、冠脈造影正常，給予胺碘酮、利多卡因、丙泊酚等均無效，推注溴芐胺并靜滴，ES很快終止并未再發[26]。
二、離子通道病引發的幾種特殊ES的治療
（ 一） B r u g a d a 綜合征（ B r S）和早期復極綜合征（ERS）
奎尼丁是目前唯一推薦治療BrS的藥物。靜注β受體激動劑異丙腎上腺素可以終止BrS相關的ES，并且可以通過異丙腎上腺素、地諾帕明、西洛他唑預防。對于ERS引起的ES也可以使用異丙腎上腺素和奎尼丁治療和預防。近期， Sacher F等報道了1例反復VF的ERS患者，經ICD放電、多種藥物及導管消融治療均無效后，使用奎尼丁后J波消失、VF消失[27]。
（二）先天性長QT綜合征（LQTS）
β受體阻斷劑可以有效減少因LQTS所致TdP和VF的發生。近來，有研究比較了4種β受體阻滯劑（阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾及納多洛爾）對1530名不同基因型LQTS （LQT1和LQT2型）患者的療效，LQT1基因型患者4種β- 受體阻滯劑效果類似，但納多洛爾最能降低LQT2基因型患者心臟事件的發生[28]。提示特定β受體阻滯劑預防首次心血管事件的效果可能會受患者基因型影響。在絕大多數情況下， 鈣通道阻斷劑維拉帕米也可以阻止TdP的復發。同時應重視藥物（如奎尼丁、伊布利特等）所致LQTS危險性、監測和治療。
（三）兒茶酚胺敏感性室速（CPVT）
大部分CPVT患者使用β受體阻斷劑治療可以很好的控制。近來，有研究表明氟卡尼可以直接阻滯RyR2通道，從而減少CPVT Ca2＋震蕩和DADs[29]。Pott C等報道了1例因RyR2受體突變導致CVPT男性患者，已行ICD植入，給予β 受體阻斷劑及鈣拮抗劑后仍反復出現多形型VT，加用氟卡尼，隨訪未出現ICD放電及心動過緩。動物實驗也證實氟卡尼能有效抑制CVPT的ES發作[30]。CaMKⅡ抑制劑KN93可以完全終止CPVT[16]，有望成為CPVT的治療新靶點。
三、展 望
ES的病理生理機制尚不十分清楚，其涉及交感神經興奮、希氏－浦肯野系統傳導異常、β受體的反應性增高等。無論是給予β受體阻滯劑、胺碘酮還是其他常用AADs，其終止ES效果仍差，目前很難發現適用于不同情況AADs的藥物，我們期待臨床上有更多有效終止ES的藥物，為ES患者帶來福音。
來源： 《門診》雜志
