一、成癮及物質濫用的概念與性質的歷史演變
人類早就注意到酒精濫用相關成癮問題會導致各種軀體健康、心理社會問題，但成癮性質是什么，一直爭議不斷。
1、成癮是道德、意志問題
歷史上，人們對成癮的最初認識為：成癮源于性格缺陷，是一種自我選擇的結果，是精神（spiritual life）層面的道德、意志缺乏問題。
為防止成癮行為的方法往往是強調個人的責任，對成癮行為往往采取懲罰措施。
雖然這樣的觀點一直存在到現在，但隨著科學研究的深入發展，特別是神經生物學的進展，我們對成癮的看法有著較大的改變。
首先，所謂的自我選擇并非“故意”，而是由生物的易感性以及成癮后的失控造成的，重要的是把成癮行為標記為“道德”問題，會導致社會歧視與偏見，使之成癮者轉入“地下”，導致更多社會、心理、軀體問題。
2、成癮相關的藥物濫用是違法行為
與道德模式相關，由于成癮導致各種社會、心理、家庭等問題，世界各國都采用從法律上控制成癮物質的使用，特別是對制毒、販毒采取不同程度的懲罰措施，并成為預防、控制成癮行為的手段之一。
因而，聯合國制定了三個與麻醉品和精神藥物有關的公約，設立了國際麻醉品管理局（International Narcotics Control Board，INCB），以監測各國對麻醉品、精神藥物使用情況。同時也成立了聯合國毒品與犯罪辦公室（The United Nations Office on Drugs and Crimes，UNODC）以控制毒品相關違法、犯罪。
我國對吸毒問題采取了較為嚴厲的法律措施。我國在2007年頒布了《禁毒法》，2013年頒布了配套的禁毒條例，從法律層面上確定了禁毒的性質、方針與政策。
我國《禁毒法》制定的禁毒方針是：“預防為主，綜合治理，禁種、禁制、禁販、禁吸并舉”。
3、成癮相關的藥物濫用是社會不贊許的亞文化行為
基本觀點認為，是社會將藥物使用規定為違法，所以就違法了。由于打擊這種違法活動，增加了的藥物使用者產生了販毒行業，滋生了政府腐敗，增加了藥物使用成本，后者也是導致藥物使用者違法犯罪的原因之一。歷史上，曾經將吸煙、飲酒定義為違法，進行打擊，最終失敗了。
因此，將使用毒品合法化就能減少這種違法犯罪、減少吸毒危害。
所以就在歐美國家出現了所謂的注射室（藥物濫用者可以在此處注射阿片類物質），咖啡屋（在此處可以購買與使用大麻），或試圖將大麻合法作為突破口，如先是醫療使用合法，然后是種植、娛樂使用合法。這種合法化運動目前被世界多數國家所唾棄，不可能成為主流思路。
4、成癮是一種慢性復雜性的腦部疾病
從醫學生物學角度來看，成癮的特征行為失控（明知有害，仍有不顧一切的強迫性覓藥行為；不能控制使用劑量與頻度等）、戒斷癥狀、耐受性增加、對藥物的敏感性增加等。
持這種觀點的人認為，成癮與其他疾病如糖尿病具有類似的性質。
該觀點認為，長期使用藥物能影響多系統的腦部環路，特別是與獎賞、動機、學習記憶、自控等行為有關的環路，所以導致了成癮者具有強烈、不可控的藥物渴求和與之相關的強迫性覓藥行為。
由于其失控性，懲罰對成癮者往往收效甚微。
不過，該觀點也承認，成癮相關的問題不僅是單純的生物學問題（腦部疾病），其發生、展、轉歸受多種因素的影響，不可能僅使用生物學方法來解決成癮問題。
1）成癮存在大腦相關環路異常
美國成癮醫學會將成癮定義為，涉及腦部獎賞、動機、記憶相關環路的原發性、慢性疾病。
這些環路功能異常導致生物、心理、社會、精神層面的特征性表現，顯現為個體通過物質使用和其他行為病理性追求獎賞和（或）緩解痛苦。
從此定義中可以看到，成癮是與遺傳及環境相關的，涉及與獎賞、動機、學習記憶有關環路的腦部疾病，成癮個體使用物質至少有兩個目的：獲得快感、減少痛苦。
彩圖1-1示中腦邊緣多巴胺系統，此系統起于腹側被蓋區，投射到伏隔核與前額葉皮質，此系統是獎賞的生物學基礎，可能與學習、記憶、探索等有關。
2）成癮者具有個體易感性差異
成癮的病因學研究是藥物成癮研究的重點
藥物成癮究竟涉及哪些因素，是什么使得普通的、偶然的藥物使用發展為成癮或者依賴。
和大多數精神疾病一樣，能夠較好解釋成癮發生機制的是藥理學因素、個體易感因素和環境因素共同作用的三因素模型。
就個體的易感性來說，一些使用成癮藥物的個體能長時間停留在社交性、娛樂性使用，最為明顯的例子是絕大多數成人都有機會吸煙、喝酒，但只有部分人成為煙癮、酒癮者。
研究表明，即便使用成癮性很強的可卡因，也只有15%～16%的人在首次使用10年內對可卡因成癮。大部分人初次使用藥物，多為難受感覺。
但另一些極端的個體在初次使用之后就有欣快感，能很快發展為成癮，以后一發不可收拾。這些充分提示，成癮現象存在較大的個體差異。
研究表明，成癮者有較為特殊的性格因素，如好奇、沖動控制問題、對藥物的獎賞性較為敏感、對應激反應過于強烈等性格特點。
這些特點均有較強的遺傳傾向。不同易感因素在成癮的不同階段起到不同的作用，彩圖1-2表示這些易感因素在成癮過程中所起的作用。
研究發現，成癮個體在成癮前就比較沖動/冒險，而且沖動要求立即的滿足，對藥物、酒精所起的作用較為敏感，一旦發展為成癮后，對應激反應性可能起到非常重要的作用。
3）成癮的核心癥狀是失控（強迫性），病程呈漸進性發展
在成癮早期，個體所追求的是用藥后的快感，到成癮形成后，相當一部分是為了渴求或者緩解戒斷癥狀。
以酒精為例，我們把飲酒分為不同階段：初期飲酒→社交性飲酒→大量無節制飲酒→軀體、心理依賴等，在不同階段中，飲酒者對飲酒的控制也越來越差，而飲酒方式越來越固定。成癮后則出現以下特征：
·明知有害欲罷不能，主要目的是不斷追求使用藥物的快感，或者為了戒除戒斷而不斷用藥。
·對成癮物質有強烈的渴求感。
·藥物使用帶有強迫性，不擇手段。
·控制不了使用的劑量與頻度。
·復發不可避免，反復戒斷，屢屢失敗。
·懲罰對他們收效甚微。
由于上述問題，成癮者往往對自己的問題視而不見，否認自己的成癮問題，回避自己心理、社會、家庭、人際關系問題，帶著假面具生活。成癮進一步惡化其行為、情緒失控，更加自暴自棄，如果不主動參加治療，可能導致嚴重不良后果。
4）成癮與其他精神障礙共病率高
根據美國國家共病率調查（National Comorbidity Survey，NCS）的數據，在終身患有物質使用障礙的個體中，有41%～65.5%終身患有至少一種其他精神障礙。
筆者研究表明，約2/3的海洛因依賴者共患其他DSM-Ⅳ精神障礙。
約30%的海洛因依賴者共患其他DSM-Ⅳ軸Ⅰ精神障礙，其中以心境障礙最為常見，終身患病率約20%；其次為焦慮障礙，終身患病率約13%。
相比一般人群和其他精神疾患人群，成癮人群中人格障礙的發病率較高，是一般人群的4倍，尤以反社會型、邊緣型、回避型、偏執型等人格障礙類型多見。
我們的研究發現，約60%的海洛因依賴者共患DSM-Ⅳ軸Ⅱ人格障礙，其中以B群人格障礙的患病率最高，約為50%。在人格障礙的診斷上，以反社會性人格障礙最為常見，患病率約40%，其次為邊緣性人格障礙，患病率約23%。
5）成癮行為導致各種不良心理社會問題，涉及各個年齡段
藥物濫用還導致濫用者出現心理、人格的扭曲，使得藥物濫用者更難以適應社會。
重要的是藥物濫用能導致精神病性癥狀、焦慮抑郁癥狀等。
以飲酒問題為例，飲酒相關問題涉及胎兒，如酒精胎兒綜合征；
青少年，如狂飲導致攻擊沖動行為；
成人，如依賴濫用、戒斷、軀體疾病等；
老年，如依賴、戒斷、軀體疾病、藥物相互作用。根據WHO報告，飲酒相關疾病、損傷高達60余種。
吸毒不僅危害吸毒者本人，還對社會造成巨大危害。
首先，它是誘發其他刑事犯罪和社會治安問題的溫床。
其次，它給社會經濟造成了巨大損失。
最后，它還導致各種疾病的傳播。
截至2005年9月底，在國家累計報告的135 630例艾滋病病毒感染者中，有40.8%因靜脈注射毒品而感染，居艾滋病傳播途徑的首位。
全國登記在冊吸毒人員中，80%患有各種傳染性疾病。
6）成癮行為導致社會歧視與偏見
由于成癮行為特點，社會、公眾不可避免對成癮者產生歧視與偏見，歧視與偏見加重了成癮的社會心理損害，妨礙成癮者康復、回歸社會，形成了長期藥物使用→成癮→戒毒→復發→成癮的惡性循環。
如彩圖3所示，成癮者病前就有一定的易感性；
在藥物濫用過程中逐漸出現腦功能損害，導致行為失控、戒斷癥狀、耐受性增加，發展為成癮；
在成癮過程中出現或者共病有嚴重的軀體、社會、心理損害；
成癮后不可避免出現社會歧視與偏見。
軀體、社會、心理損害以及歧視與偏見進一步惡化成癮者的心理社會功能，形成惡性循環，復發率很高。
顯然，成癮是一類與生物、心理、社會均有關系的復雜的腦部疾病，在預防、干預、康復成癮行為時應該綜合考慮各種因素，采用一體化綜合手段來控制此類復雜疾病。
治療與干預目的不僅是讓成癮者停止使用藥物，更要他們建立無藥的生活方式，維持社會、工作、家庭中的正常功能。這是一個漫長而艱巨的任務。
綜上所述，成癮行為的發生發展與個人素質、心理、社會環境等多種因素有關，
成癮后可導致大腦一系列結構功能發生改變，其病程呈慢性復發性特征。
成癮醫學的發展，給這些工作提供了理論與實踐的指導，使成癮者康復與回歸社會成為可能。
二、機體對精神活性物質易感的神經生物學基礎
藥物成癮的行為學特征是強迫性用藥和強迫性覓藥（長期持續存在的強烈用藥動機）。
1、機體對精神活性物質易感的神經生物學基礎是獎賞機制
“適者生存”是生物進化的根本法則。在上億年生物界漫長的進化過程中，生物必須具備一種重要的辨別能力，凡能使機體產生愉悅和欣快感覺的刺激就是有利于個體生存和種族延續的刺激，如性、美食、運動等；使機體出現的欣快和愉悅的程度越高，那么該刺激對個體生存和種族延續關系就越重要，形成的記憶也就越牢固、越深刻。機體實現上述辨別和記憶功能的生物學基礎是“獎賞環路 。
獎賞環路的構成是位于中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）內的多巴胺能神經元投射到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）、前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）、海馬和杏仁核等不同腦區形成的神經環路。
此環路參與獎賞效應（愉悅和欣快感），或曰正性強化效應，使機體學會如何獲得獎賞刺激，啟動并建立用藥線索和環境與獎賞的關系，防止獎賞反應過度。
在上述獎賞環路中，VTA-NAc通路是形成獎賞效應的最重要通路，尤其是在獎賞效應形成的早期。有利于個體生存和種族延續的刺激均能上調獎賞環路多巴胺系統的功能，使機體產生欣快感和相關記憶。此環路中多巴胺系統功能上調的越高，機體產生的欣快感就越強，形成的記憶就越牢固。
精神活性物質作用的靶點也各不相同，但它們都能像性和美食刺激那樣，直接（甲基苯丙胺、可卡因等）或間接（海洛因等）上調獎賞環路的多巴胺系統功能；
而它們上調NAc內多巴胺濃度的程度遠大于性和食物等生理性獎賞刺激，所產生的記憶也比生理性獎賞刺激牢固得多。
換句話說，包括毒品在內的精神活性物質之所以能使機體成癮，就是因為它們“盜用”了機體固有的獎賞機制，使中腦邊緣系統多巴胺水平升高，進而使機體把精神活性物質刺激誤認為是有利于個體生存和種族延續的刺激。
因此，大多數學者認為，從線蟲到人，只要有基本的獎賞環路（VTA-NAc）存在，只要接觸精神活性物質時間足夠長、量足夠大，就都會成癮。
2、成癮的神經生物學本質——代償性適應
代償性適應（adaptation）是機體普遍存在的一種被動適應體內外環境改變的能力。這種能力使機體能在體內外環境發生改變時，正常的生理功能和生化過程得以維持，使生命活動不發生重大改變。
例如，當機體由1000m以下海拔高度進入2500m以上海拔高度的高原環境時，低氧就會刺激機體，通過一系列調控機制使靶組織和細胞的基因表達發生改變，使紅細胞數量、血紅蛋白含量、血紅蛋白攜帶氧分子能力和機體組織器官利用氧能力增加。這一適應性改變能在某種程度上緩解缺氧對機體生理功能和生化過程的影響，使正常生理功能得以維持。
目前，大多數學者認為，精神活性物質之所以能使機體成癮，是因為其在與機體發生長期的相互作用后引起機體發生代償性適應改變造成的。
與上述缺氧引起機體發生的代償性適應不同的是，由精神活性物質引起的代償性適應更為復雜，主要發生在中樞神經系統，包括一系列生理功能、生化過程和組織形態學的適應性改變。
精神活性物質所致成癮的神經生物學機制——代償性適應的過程包括：
①精神活性物質進入體內；
②進入體內的精神活性物質和各自的靶分子發生相互作用，進一步改變靶分子（受體、轉運體）及相關分子（代謝酶）的功能，產生包括獎賞和正性強化作用在內的急性藥理作用，這被認為是成癮過程的起點；
③在精神活性物質與機體發生長期相互作用的基礎上，靶系統就會發生受體前神經遞質、受體和受體后信號轉導水平的代償性改變；
④在精神活性物質與機體發生長期相互作用和（或）上述靶系統的代償性適應的基礎上，非靶系統，如谷氨酸（glutamine）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等系統，也會發生受體前神經遞質、受體和受體后信號轉導水平的代償性改變；
⑤上述發生在兩個系統（靶系統和非靶系統）、三個水平（受體前、受體和受體后）上的代償性適應導致耐受、軀體依賴、精神依賴和成癮的發生。
在上述五個過程中，除過程一和二外，其他三個過程無論從代償性適應改變的內容，還是從代償性適應改變機制上講，都尚未完全闡明，尤其是第五個過程。
如上所述，要較深入地認識精神活性物質引起的代償性適應機制，首先要了解精神活性物質急性作用的分子靶位，這是精神活性物質引起代償性適應的第一步。
例如，阿片類物質進入體內后，首先激活位于VTA內的GABA能中間神經元上與Gi/o蛋白偶聯的μ阿片受體，下調GABA能神經元的功能，使受其調節的多巴胺能神經元脫抑制，而增加其投射靶區NAc等多巴胺的釋放，產生獎賞效應。
研究發現，μ受體基因敲除小鼠或使用阿片受體阻斷藥納洛酮等，阿片類藥物既不會引起典型的行為反應，也不會造成軀體依賴和精神依賴反應。
可卡因和苯丙胺類興奮劑都能激活單胺系統，使細胞外多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素水平升高，但是作用機制不同。
可卡因主要通過阻斷多巴胺轉運體、5-羥色胺轉運體和去甲腎上腺素轉運體，抑制單胺類神經遞質的重攝取而直接上調細胞外單胺類神經遞質濃度，增強單胺類神經遞質系統功能
苯丙胺類興奮劑的作用機制更為復雜，它是囊泡單胺轉運體2和細胞質膜的多巴胺轉運體、5-羥色胺轉運體、去甲腎上腺素轉運體的競爭性抑制劑，使神經元囊泡中存貯的單胺類神經遞質逆轉運至細胞外并抑制細胞外的多巴胺等單胺類神經遞質重攝取，另外苯丙胺類興奮劑還有一定的抑制單胺氧化酶活性的作用。
大麻類藥物激活G蛋白偶聯的1型和2型大麻受體（CB1與CB2）；
酒精易化GABAA受體和抑制NMDA受體功能，也調節5-HT3受體和煙堿受體及其他受體（因酒精可直接與受體蛋白發生相互作用，它幾乎可以影響所有受體的功能）；
尼古丁激活煙堿型乙酰膽堿受體；麥角二乙胺等致幻劑部分激活5-HT2A受體；
巴比妥類和苯二氮類激活GABAA受體，從而上調獎賞環路多巴胺功能。
綜上所述，這些藥物在改變各自靶分子功能的基礎上都能上調NAc內的多巴胺濃度，從而產生獎賞效應，啟動機體成癮過程。
精神活性物質長期與其各自的靶分子發生上述相互作用后，就會引起靶系統和非靶系統發生代償性適應。
此代償性適應的生物學基礎是精神活性物質通過長期改變靶分子功能引起的分子生物學和細胞生物學改變。
以阿片為例，其在分子水平引起代償性適應的過程是：
首先，阿片通過急性作用，激活靶神經元細胞膜上的μ阿片受體，抑制神經元內腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase，AC）活性，降低細胞內cAMP濃度，引起蛋白激酶活性下降，下調細胞內靶分子磷酸化水平，進一步影響細胞內靶蛋白和細胞膜上離子通道功能而發揮抑制性效應，產生鎮痛等藥理作用。
在阿片上述急性作用的基礎上，嗎啡通過長時間激活阿片受體，過度抑制AC活性，在發揮上述藥理作用的同時，還會引起靶細胞內的某些分子，如cAMP反應元件結合蛋白（cAMP-responsive element binding protein，CREB）的表達水平和轉錄活性上調；后者進入細胞核，使某些轉錄因子，如核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表達上調；NF-κB進一步通過上調某些與阿片受體信號轉導功能相關的重要分子的表達，而對抗嗎啡引起的AC抑制效應，從而實現阿片受體作用系統（靶系統）在受體前、受體和受體后的代償性適應改變。
此外，阿片通過激活阿片受體，間接上調VTA多巴胺能神經元功能，也會通過如上所述的分子機制引起多巴胺系統（非靶系統）發生受體前、受體和受體后的代償性適應改變。
上述改變最終導致神經元的結構、功能和生化過程發生可塑性改變，構成了特定的代償性適應的發生。
細胞水平的代償性適應的主要神經生物學過程表現為，在精神活性物質長期作用下，在上述分子水平代償性適應改變的基礎上，神經元突觸結構和突觸傳遞功能發生了改變。
哺乳動物神經系統的結構和功能對內、外因素的改變具有易變化性和可修飾性，這是神經系統的重要特征之一。
神經系統具有通過調節神經元的內在特性和突觸連接的能力來適應環境變化的特性，稱此為神經可塑性（neuroplasticity），被認為是形成新的神經系統功能（如學習記憶）的神經生物學基礎。
精神活性物質的長期作用能夠誘導突觸在結構和功能方面發生適應性變化，即突觸可塑性變化。
在結構方面，長期使用精神活性物質能夠使PFC、NAc等腦區的樹突棘密度發生改變，甚至引起神經元的形態和大小改變；
在功能方面，長期使用精神活性物質能夠影響突觸傳遞的長時程增強（long-term potentiation，LTP）和長時程抑制（long-term depression，LTD）。這種突觸結構和功能的持久改變，是驅動成癮行為的細胞學基礎。
值得注意的是，雖然長期使用精神活性物質能夠誘導突觸可塑性的持久性改變，但是這種改變并非不可逆，隨著戒斷時間的延長有可能恢復。
因此，突觸可塑性改變尚不能很好地解釋藥物成癮形成的能持續幾年、甚至幾十年的長時程記憶。
三、與藥物成癮機制相關的重要假說
藥物成癮的神經生物學機制非常復雜、尚未完全闡明，用于解釋藥物成癮機制的代表性假說主要有以下幾種。
1、正性強化假說（positive reinforcement hypothesis）
2、負性強化假說（negative reinforcement hypothesis）
3、動機-敏化假說（incentive-sensitization hypothesis）
4、異常學習記憶假說（aberrant learning and memory hypothesis）
5）認知功能障礙假說（cognitive dysfunction hypothesis）
6）習慣性行為假說（habitual behavior hypothesis）
