今天是2017ASCO 最后一天，對于肺癌領域，卻是最重要的一天，多項重磅研究在今天報道，介紹如下:
1、ALEX：頭對頭比較Alectinib和克唑替尼用于ALK+晚期NSCLC一線治療的III期臨床研究
對于ALK+患者，目前的一線標準治療手段為克唑替尼，然而，患者往往在1年內就會出現疾病進展，且CNS是常見的復發部位。Alectinib是強效的ALK抑制劑，對多種導致克唑替尼耐藥的ALK突變有效；另外，與克唑替尼不同的是，Alectinib并不是p-糖蛋白的底物，在臨床前和臨床研究中，Alectinib都能很好的進入到CNS。ALEX研究是一項隨機、開放標簽的國際多中心III期臨床研究，比較Alectinib和克唑替尼用于ALK+ NSCLC患者一線治療的療效。該研究共納入303例IIIB-IV期初治的ALK+ NSCLC患者，隨機1：1分到Alectinib組或克唑替尼治療組，主要終點為研究者評估的PFS。患者基線特征顯示Alectinib組腦轉移比例更高（42% vs. 38%）。
Alectinib和克唑替尼組中位隨訪時間分別為18.6個月vs 17.6個月。研究者評估的PFS為NR vs. 11.1個月，HR=0.47，p<0.0001。IRC評估的PFS為25.7個月 vs.10.4個月，HR=0.50，p<0.0001。亞組分析顯示各亞組獲益基本與ITT人群一致，其中吸煙患者及PS 2分患者由于患者數太少，未作出統計學差異。
兩組ORR率為 Alectinib 83% vs. 克唑替尼 76%，DOR 為Alectinib NR vs. 克唑替尼11.1個月。
無論是否存在基線腦轉移都能從Alectinib治療中獲益，首發CNS進展的比例為Alectinib 12% vs. 克唑替尼45%。Alectinb組至顱內進展時間明顯延長，Alectinib和克唑替尼組12個月顱內進展率分別為9.4% vs 41.4%，HR=0.16，p<0.0001。Alectinib組CNS緩解率和CNS DoR明顯提高。
OS數據目前尚不成熟。
不良反應:雖然Alectinib組治療時間長，但是其不良事件發生率仍然低于克唑替尼組。
結論：相對于克唑替尼，Alectinib在療效和安全性上有明顯優勢。研究結果支持Alectinib成為ALK+ NSCLC患者新的一線標準治療手段。
專家點評：
1、ALEX研究確立了Alectinib作為ALK+患者一線治療首選地位。對于腦轉移患者能夠增強療效，對于無腦轉移患者也有神經保護作用，目前還存在的問題是需要明確放療對于CNS轉移的地位
2、OS數據尚未成熟，克唑替尼治療組進展后有挽救治療方案，但是需要密切監測CNS進展情況（1年CNS進展率為41%）。
3、期待患者自發報告的臨床結局，但是并沒有新的安全性信號。
4、對于一二代ALK抑制劑耐藥的患者，loratinib顯示了初步的療效，需要進一步的探索。
2、ARCHER1050-Dacomitinib對比吉非替尼用于EGFR+ NSCLC患者一線治療
Dacomitinib是不可逆的二代EGFR-TKI，能夠抑制EGFR、HER2 及HER4.。ARCHER1050研究是第一項頭對頭比較dacomitinib和吉非替尼用于EGFR+ NSCLC一線治療III期隨機對照臨床研究。研究共納入452例初治的IIIB/IV期或復發性NSCLC患者（由于不確定dacomitinib透過血腦屏障的能力，因此該研究并沒有納入腦轉移患者），隨機1：1接受dacomitinib 40mg qd或吉非替尼250mg qd。根據種族和EGFR突變類型分層。統計假設為90% power，預計中位PFS從9.5個月提高到14.3個月。主要研究終點為IRC PFS。
結果顯示：PFS dacomitinib 14.7個月vs. 吉非替尼9.2個月，HR 0.59(95%CI 0.47-0.74), P〈0.0001。兩組ORR相似（dacomitinib 74.9% vs. 吉非替尼71.6%），但反應持續時間dacomitinib組更長，14.8個月 vs.8.3個月，p<0.0001。
安全性：總SAE dacomitinib組 62例（27.3%），吉非替尼組50例（22.3%）。治療相關SAE dacomitinib 21例（9.3%），吉非替尼10例（4.5%。治療相關的死亡dacomitinib 2例，吉非替尼1例。Dacomitinib 組發生率較高3度及以上不良反應為腹瀉（8.4%），甲溝炎（7.5%），皮炎痤瘡（13.7%）和口腔炎（3.5%），吉非替尼組為ALT升高（8.5%）。未發現新的不良事件。
結論: EGFR+晚期NSCLC一線接受Dacomitinib較吉非替尼明顯改善生存，且安全性可控。為相應患者的一線治療提供了一個新的選擇。
專家點評：
1、 對于EGFR L858R 及Del 19 突變NSCLC患者的一線治療，Dacomitinib優于吉非替尼
2、 Dacomitinib毒性譜與吉非替尼不一樣
3、 期待患者自發報告的結局以及不同突變類型ORR數據
4、 FLAURA研究的數據可能會限制dacomitinib的使用
5.? 奧希替尼是否該用于一線，現在還沒有證據；應當合理安排現有的不同TKI的用藥順序，使患者獲得最大程度的生存延長。
3、AVAaLL：貝伐用于晚期NSCLC跨線治療
AVAaLL是在晚期NSCLC中進行的一線使用Avastin聯合化療并貝伐維持治療進展后，給予后線標準化療聯合或不聯合Avastin的開放性III期臨床研究。晚期NSCLC患者接受了貝伐+SOC4-6個周期并接受貝伐維持治療2個周期及以上的患者，在疾病進展后被1：1隨機分到SOC+貝伐組或SOC治療組，在第二次進展和第三次進展后，仍分別接受SOC+貝伐或單純SOC治療。該研究的主要終點OS，p有效界值設置為p<0.1，統計學假設OS SOC+貝伐12.8個月vs. SOC 10個月，達到該假設需要416個OS事件。
該研究共納入485例患者，中位OS 貝伐+SOC 11.9個月 vs.SOC10.2個月(HR0.84, p = 0.1044; 387 OS events)。中位PFS2為貝伐+SOC 5.5個月 vs.SOC4.0個月 (HR 0.83, p = 0.0573)。PFS3貝伐組顯著提高，貝伐+SOC 4.0個月 vs.SOC2.6個月（HR 0.63, p = 0.0045）。TTP2及TTP3貝伐組顯著提高，TTP2貝伐+SOC 5.6個月 vs.4.2個月（HR 0.79 , p = 0.0311）。TTP3貝伐+SOC 4.1個月 vs.2.7個月（HR 0.69 ,p = 0.0326）。未發現新的不良事件。
結論：主要終點貝伐組OS延長接近達到統計學差異，次要終點PFS2及PFS3均有延長，PFS3 甚至達到了有統計意義的延長，TTP2及TTP3貝伐組顯著延長。未發現新的不良反應信號。
專家點評：AVAaLL研究雖然沒有達到統計學差異，但是我們應該思考一些問題，抗血管生成治療的確能夠提高RR以及PFS，但是對患者自然病程卻沒有太大的影響，因此找到合適的標志物來選擇患者是非常重要的。另外免疫治療時代抗血管生成治療與免疫治療聯合的也值得探索。期待E5508結果。
4：OAK-Atezo進展后繼續治療
OAK研究是比較Atezo和多西他賽用于晚期NSCLC二線治療的隨機III期臨床研究，在該研究中，實驗組患者接受Atezo治療直至RECIST標準評估疾病進展或研究者認為無臨床獲益；對照組接受多西他賽治療直至疾病進展。兩組患者不允許接受交叉治療。本次分析的目的是評估進展后繼續接受Atezo治療的獲益風險比。
在332例Atezo治療PD患者中，51%（168例）在進展后繼續接受Atezo治療。其中7%（12/168）的患者可觀察到靶病灶的應答（以PD作為新基線，腫瘤縮小≥30%）；49%（83/168）的患者靶病灶評價穩定（最佳療效，腫瘤縮小在+20%至-30%之間）。進展后繼續使用Atezo治療患者的中位OS為12.7個月。進展后繼續Atezo治療并不影響用藥安全性。
結論：進展后繼續Atezo治療提高疾病控制率，患者生存延長且安全性可耐受。
專家點評：
1、 對于經過選擇的患者，進展后繼續治療的確是能夠獲益的：30%-70%患者獲得疾病控制，但是持續時間并不長。5%-10%的經選擇患者（治療后達到RR，即假性進展患者）接受了PD后繼續治療，即ITT人群的1%-3%。寡病灶進展的患者接受局部治療是有意義的。
2、 迄今為止未發現預測因子或標志物：我們應關注這些接受姑息性治療人群的臨床獲益；另外患者的選擇是關鍵。
