余順天（劉德華飾演）是黑道大佬余南（鄭則仕飾演）的義子，馮振國綽號地藏（古天樂飾演）是余順天二十幾年出生入死的黑道兄弟。
2004年某天，地藏的場子混跡販毒分子，余南知曉消息便命余順天將其帶到跟前。由于余南痛恨毒品，曾要求地藏立誓決不沾染毒品。當得知地藏有販毒嫌疑的時候，沒有給其解釋機會，情急之下命余順天實施家法。所謂家法，就是斬斷地藏的手指，將其逐出社團。余順天在懇求無效之后，選擇聽從命令將地藏的三根手指斬斷。
地藏因此懷恨在心，從此銷聲匿跡。余順天后來也脫離社團，走向白道。
與此同時，緝毒警林正風（苗僑偉飾演）與妻子一同執行任務時，林妻因公殉職，留下幼女。林正風從此也更加堅定緝毒的決心。
十五年之后，也就是2019年，余順天已經是投資大鱷，且擁有嬌妻鄒文鳳（林嘉欣飾演）。而此時地藏也化身為毒梟。林正風的女兒已經長大，林正風依然與毒販周旋。
余順天正和妻子苦惱生育小孩的事情，不巧前女友陳靜美（周秀娜飾演）寫來遺信，順天從信中得知原來當時靜美離他而去時已經有孕在身。兒子已長大成人，叫丹尼，但是已經染上毒癮，靜美彌留之際寫信將丹尼托付給順天。
順天按照靜美提供的消息趕往菲律賓，在菲律賓警方的配合下很快找到丹尼，但是很不幸，丹尼失足掉下高樓，當場斃命。
順天悲痛欲絕，發誓一定要以自己的方式懲罰所有毒販。于是一場針對香港四大毒販的報復行動拉開序幕。
地藏正好是四大毒販之首，看著其他三個毒販紛紛被殺，開始調查并很快得知是余順天在挑戰他們。這時舊恨新仇涌上心頭，地藏決意報復。
余順天與鄒文鳳一直未孕，各種原因交織在一起，鄒文鳳毅然決定與余順天離婚。不巧，鄒文鳳在簽署離婚協議的當天，不幸被地藏派去警告余順天的殺手意外殺害。
這一舉動徹底激怒余順天。余順天絲毫不理會林正風的好言相勸，決定找地藏拼命。而此時地藏正在享受警方的二十四小時保護，沒想到余順天布局引開警方并追殺地藏。
兩人驅車在公路、街道、地鐵站上演驚心動魄地追逐游戲。最終兩人在地鐵軌道上被地鐵強行停止。
昏迷片刻之后的兩人吐露心聲，余順天一定要地藏償命。緊急關頭，林正風趕到。余順天與地藏提槍相對，林正風舉槍示警，但是兩人絲毫不為所動。數聲槍響之后，兩人同時中彈斃命。
齊集劉德華和古天樂兩位人氣影帝的作品雖然不及第一部反響大，但是“以毒攻毒”似乎是這一系列的精髓。
人們都在說港片要如何再次回歸，殊不知黃金時代已逝，重塑輝煌談何容易。
試想，如劉德華、古天樂等一干標志性影星逐漸老去的時候，有誰能夠傳承港片的精髓？古語云：強弩之末勢不能穿魯縞。作為四大天王的忠實擁躉，情何以堪！
衷心希望港片能再現《無間道》的巔峰，讓如筆者這般繼續保有那份情懷。
