在一個研究項目里有且只有一個主變量，另外的都是次要的變量。主變量用來承擔創(chuàng)新的任務(wù)，次要變量是為了說明作用機制而存在。
定義
狹義的信號通路是指能將細胞外的分子信號經(jīng)細胞膜傳入細胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)的一系列酶促反應(yīng)通路。
廣義的信號通路不限于胞外到胞內(nèi)的信號傳遞，甚至不限于單個細胞，也包括細胞間的交互通訊。
信號作用于細胞后的結(jié)局：促進代謝，細胞分裂，細胞分化，細胞死亡， 或者其他——激活某一種特定的細胞功能。
信號通路 三個基本的構(gòu)成元件：
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配體和受體
細胞外的分子信號一般稱為配體：激素、生長因子、細胞因子、 神經(jīng)遞質(zhì)以及其它小分子化合物
配體特異性地結(jié)合到細胞膜或細胞內(nèi)的受體
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蛋白激酶
執(zhí)行磷酸化功能
將 ATP 的磷酸基轉(zhuǎn)移到它們的底物某個蛋白的特定氨基酸殘基上去，從而快速改變下游蛋白的構(gòu)象
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最主要的兩類：酪氨酸激酶(PTK)和絲氨酸/蘇氨酸激酶(STK)
酪氨酸激酶：eg.生長因子受體——胞外段能夠接收信號，胞內(nèi)有一個或者多個特異性的酪氨酸殘基。
絲氨酸/蘇氨酸激酶： MAPK
Western blot 檢測通路蛋白和磷酸化蛋白的表達量變化，來表示通路受到影響的情況
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轉(zhuǎn)錄因子
對基因轉(zhuǎn)錄有調(diào)節(jié)作用的蛋白。通路的效應(yīng)器。
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轉(zhuǎn)錄因子：第三信使
第一信使：胞外的配體
第二信使：配體受體結(jié)合后激活的胞內(nèi)信號分子(小分子物質(zhì))，有助于信號向胞內(nèi)進行傳遞，主要作用就是活化蛋白激酶
第三信使：轉(zhuǎn)錄因子這一類 DNA 結(jié)合蛋白
通路有 2 類命名方式，一類就是以關(guān)鍵分子來命名的，還有一類是以表型來命名的。
常見的信號通路
1.NF-κB 信號通路
NF-κBNF 是核因子，κB 是因為它能與免疫球蛋白 kappa 輕 鏈基因的增強子 B 序列特異性結(jié)合，促進κ輕鏈基因表達。
一般情況下，在細胞質(zhì)中 的 NF-κB 處于失活狀態(tài)，它的二聚體能與一個抑制蛋白 IkB結(jié)合成三聚體復(fù)合物。
NF-κB 通路已知的主要上游信號是 腫瘤壞死因子 TNF：有兩個亞型 TNF-α與 TNF-β
NF-kB 的下游基因包括 CyclinD1 和 c-Myc 這些與腫瘤密切相關(guān)的蛋白，還有 MMP-9，VEGF 等明星分子
其中的明星分子有 p65，p50，IKK，IkB。
2. PI3K/AKT 信號通路
PI3K/AKT 信號通路PI3K 是一種胞內(nèi)的磷脂酰肌醇激酶。由調(diào)節(jié)亞基 p85 和催化亞基 p110 構(gòu)成。
PI3K 上游信號一般是生長因子受體比如 EGFR，引起二聚體構(gòu)象改變而被激活。
↓
活化的 PI3K 產(chǎn)生下一級信號，改變 Akt 的蛋白結(jié)構(gòu)。
↓
活化的 Akt 通過磷酸化作用激活或抑制下游一系列底物如凋亡相關(guān)蛋白 Bad、 Caspase9 改變，從而調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等表型。
Akt 也可以 激活 IKK，與 NF-kB 通路存在 cross-talk。
PI3K/AKT 的下游靶點是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，也是一類絲/蘇氨酸激酶。
PI3K/Akt /mTORmTOR 的下游轉(zhuǎn)錄因子包括 HIF1α、c-Myc、FoxO 等
PTEN 是一個磷酸酶，可去磷酸化，可減少 Akt 的活化而阻止所有由 Akt 調(diào)控的下游信號傳導(dǎo)事件，是 PI3K 的負向調(diào)節(jié)因子。
3. MAPK 信號通路
MAPK ：絲裂原活化蛋白激酶，也是一 種絲-蘇氨酸蛋白激酶
細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等信號都可以激活 MAPK 的激酶活性。
MAPK 通路是三級激酶模式:MAPK，MAPK 激酶(MEK 或 MKK)以及 MAPK 激酶的激酶(MEKK 或 MKKK)。
MAPK這三種激酶能依次激活，共同調(diào)節(jié)著細胞的生長、分化、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種重要的生理/病理效應(yīng)。
具體信號傳導(dǎo)有 4 種主 要的分支路線:ERK、JNK、p38MAPK 和 ERK5。ERK 主要管細胞生長、分化，它的上游信號是著名的 Ras/Raf 蛋白。
4. JAK-STAT 信號通路
跟細胞的增殖、分化、凋亡都有關(guān)系，由三個部分組成:JAK:STAT接收信號的酪氨酸激酶相關(guān)受體
傳遞信號的酪氨酸激酶 JAK
產(chǎn)生效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子 STAT
5. TGF-β信號通路
TGF 是轉(zhuǎn)化生長因子，TGF-β信號通路經(jīng)常會稱為 TGF-β/SMAD 信號通路（ SMAD 是 TGF-β信號通路的效應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子）
明星分子 BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)
TGFβ:SMAD6. Wnt 信號通路
β-Catenin 介導(dǎo)的經(jīng)典 Wnt 信號通路
Wnt 是一類分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。
接收 Wnt 信號的是跨膜受體 FZD 蛋白家族，隨后通過下游蛋白激酶的磷酸化作用影響β-Catenin 的降解;
Wnt 激活的時候， β-Catenin 的降解活性受到抑制，胞漿中穩(wěn)定積累的β-Catenin 進入細胞核后結(jié)合 TCF/LEF 轉(zhuǎn)錄因子家族，啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。
Wnt/β-catenin7. Notch 信號通路
Notch 的受體和配體都是膜蛋白，它介導(dǎo)的是兩個細胞相互靠近接觸之后的活化效應(yīng)
Notch 信號途徑不是通過激酶磷酸化逐步活化傳遞信號， 它是 Notch 通過三步蛋白酶切水解，一步一步把有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的 Notch 蛋白片段釋放出來實現(xiàn)活化。
切完的具有核定位信號的Notch蛋白片段叫NICD或者 ICN，翻譯過來就是 Notch 的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。NICD 與轉(zhuǎn)錄因子 CSL 結(jié)合，調(diào)節(jié)下游基因表達。
Notch8. Hedgehog 信號通路
配體就是 Hh 蛋白，需要經(jīng)過一系列加工才有活性。
受體： 一種是 Ptc，一種叫 Smo。
轉(zhuǎn)錄因子： Gli 蛋白家族
內(nèi)部具有反饋調(diào)節(jié)機制：Smo 是正向激活轉(zhuǎn)錄因子，但另一個受體 Ptc 能抑制 Smo 蛋白活性，抑制下游通路，實現(xiàn)自我調(diào)節(jié)。
Hedgehog9. Hippo 信號通路
由一組保守的激 酶組成，上游的膜蛋白受體感受到胞外環(huán)境的信號后，經(jīng)過一系列激酶的磷酸化反應(yīng)，最終作用于下游效應(yīng)因子 YAP 和 TAZ。YAP/TAZ 具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能，能對細胞表型精細調(diào)控。
Hippo總結(jié)
通路這個變量的作用，喜歡與分子、藥物這兩個變量中的任意一個配對組合，形成一個解答分子機制的問題模式。有了通路這個因變量，一個課題的科學 假設(shè)就升級成了某分子或某藥物經(jīng)由某通路調(diào)節(jié)某種疾病的某個表型，邏輯層次就達到了疾病、表型、分子和機制 4 個要素。
