第九章 遺傳文本的衛士：DNA修復及其故障

正如我們在上一章所述，結腸中兩種生長控制基因——癌基因和腫瘤抑制基因——的缺陷導致腫瘤的發端及其后繼發育。許多腫瘤的產生都是這兩類基因在共同發揮著關鍵的作用；迄今為止，已知膀胱瘤、肺癌、腦瘤和乳腺癌都是如此。在下一個10年內，這一規律將擴展適用于差不多全身所有組織的腫瘤。無疑，不同類型的腫瘤細胞其產生突變的基因也是不同的。我們已經知道，導致形成乳腺癌和結腸癌的癌基因和腫瘤抑制基因存在很大不同。但各類癌癥有著共同規律：人類癌細胞的惡性生長，緣起于癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活。

可是近來，人們發現其他基因亦在癌癥形成過程中扮演重要角色。這些基因在其正常階段，并非主管細胞繁殖。它們各自在細胞內的任務很不一樣：它們或直接或間接地保證細胞DNA的統一性。 如果它們未能克盡職守，將導致細胞基因組中累積大量的突變基因，尤其包括前面所講的生長控制基因。由于生長控制基因的突變率不斷提高，癌癥形成的總體進程亦在加快，導致個體有生之年腫瘤數目大量增加。

人類細胞DNA序列中存儲的遺傳文本總是易受破壞的。 通過飲食或者吸煙，有許多化學致癌物進入人體， 最終進入我們的細胞，然后大肆攻擊細胞DNA分子。絕大多數飲食中的誘變因子屬于食物中的天然成分，而非人為的污染。埃姆斯記載了從煮過的咖啡到芹菜莖以及豆芽等幾十種天然食品，它們都富含強力的天然誘變物質。

此外，如埃姆斯和其他人員所述，細胞每日正常能量代謝釋放出幾百萬活性分子副產品。其中許多是氧化劑和“自由基”，自由基中包含著高活性的不成對電子。與外部誘變因素一樣， 這些內部的分子也能以化學方法改變細胞及DNA中的分子結構。DNA的信息內容再次受到篡改的威脅。

大多數活性分子都被細胞用來防御其進攻的勤快的保護分子群攔截和中和了。保護分子中有維生素C這樣的天然抗氧化劑。 在有害分子胡作非為、制造遺傳混亂之前，細胞還產生大量的酶起到中和及解毒作用。

有些人體內的解毒酶維持在很高水平，而另外一些人體內產生的解毒酶要少得多。這種遺傳差別，使我們得以搞清這些酶在保護細胞不受各種致癌物攻擊方面的作用。例如，保護酶水平較低的個體是否要比那些水平較高的個人易患癌癥呢？

事實上，的確發現了某些驚人的差別。同是煙民，那些NAT酶（N一乙酸轉移酶）處于低水平的人， 膀胱癌的發病率是NAT酶水平較高的人的兩倍半。另一種解毒酶GSTMI（谷脫甘肽一S一轉移酶MI）處于低水平，導致肺癌發病率增長了三倍。這些發現，使我們有朝一日可以根據吸煙者一生中香煙的消費量以及他們體內的解毒酶水平來估算他們的患病風險。

有些誘變物質成功地穿越了這些復合保護機制。逃過失活一劫后，這些誘變物質同細胞染色體中的DNA分子相互作用，使DNA分子受到破壞。每個人體細胞一天中要遭受好幾千次這樣的誘變物質進攻。然而盡管受到密集火力攻擊，一天下來細胞DNA仍然相對完好。這里存在的矛盾需要作出解釋。

對細胞復制自身DNA分子的機制仔細審查，也發現了類似的矛盾。細胞復制DNA是為了分裂作準備，這一過程容易發生錯誤。在DNA聚合酶——為DNA復制服務的酶——復制出一段DNA后，由于聚合酶的操作失誤，此刻DNA新鏈中每1000個堿基就有1個是錯誤的。然而同以前一樣，DNA中累積的突變體的實際比率仍是極低的。經由某種途徑，細胞消除了絕大多數DNA中最初的復制錯誤。

實際數字非常低： 到細胞完成全部DNA復制過程時，只有不到百萬分之一的堿基復制錯誤。 細胞內部有一套復制編輯機制，用它在DNA中查找復制錯的堿基并將它們逐出雙螺旋體。突變率如此之低，這充分證明了該機制的威力。被放逐的堿基留下的空缺由新的能夠恢復DNA 正確序列的堿基替代，抹去全部錯誤不留一絲痕跡。細胞內還有一套類似的機制， 專門負責查找并切除遭化學誘變劑攻擊及篡改的DNA堿基。這些復原遺傳文本的過程稱作“DNA修復”。

因此細胞的遺傳數據庫堅不可摧、固若金湯只是海市蜃樓般的錯覺。基因組的穩定好比一場戰戰兢兢的高空走鋼絲表演，是高度警惕的修復機制和遺傳混亂永無休止的持久戰。

這種情況對腫瘤的形成產生了直接影響： 如果DNA修復的努力付諸東流，那么細胞DNA 中將累積大量被改動的堿基。這就是說突變的累積至少受到三方面因素的影響：外來的或內部誘變物對DNA的損害，DNA復制中的錯誤，彌補誘變物質或復制錯誤帶來的破壞的DNA修復機制自身存在的缺陷。 由于突變是腫瘤的發動機，在某種程度上，以上三因素很可能都是腫瘤的起因。

我們現在知道，幾種家族性癌癥是由DNA修復的遺傳缺陷引起的。DNA修復的細胞設施由大群蛋白質組成。 其中，部分蛋白質專門負責識別受損的DNA片段，部分負責切除，還有一部分用能夠復原正確序列的新堿基來替代被刪除的錯誤堿基。如果規定蛋白質結構的某個基因存在缺陷，將高速推進癌癥的形成。

有一種遺傳性結腸癌是與之相關的著名病例，該病的發病率要比家族性息肉病高四到五倍。 在四種規定關鍵的DNA修復蛋白質的基因中，遺傳性非息肉病結腸癌（HNPCC）患者繼承的一種基因存在缺陷。在修復DNA復制錯誤的機制中，這四種蛋白質都是至關重要的。如上所述，通過以正確堿基替代復制錯了的堿基，許多復制錯誤被迅即抹去。 可是在HNPCC患者的細胞中，許多此類復制錯誤未被糾正，并且隨細胞分裂作為突變原封不動地傳給了子代細胞。結果，隨著一次次的細胞生長和分裂，在HNPCC患者的細胞中，以令人心驚肉跳的速率累積著突變。

HNPCC患者全身上下的細胞無一不存在DNA修復缺陷。盡管缺陷無所不在，可是癌癥高發部位明顯集中在結腸和子宮內膜壁；而卵巢和膀胱等其他一些地方，發病率稍低。癌癥為什么對這些器官情有獨鐘，原因不明。

發生在HNPCC患者身上的結腸腫瘤攜帶的突變癌基因和腫瘤抑制基因， 與散發性、 非家族性癌癥患者的非常相似。主要區別在于各自基因突變的速率。HNPCC患者的結腸細胞中， 由于缺少有效的DNA修復機制，這些基因突變的速率和腫瘤發育的總體速率突飛猛進。

在各種DNA修復酶中， 有一些專司識別紫外線、造成的損害。太陽或者褐膚燈產生的紫外線是一種短波輻射，它襲擊DNA分子，使DNA鏈上的相鄰堿基融合成怪異的雙堿基復合體，給皮膚細胞造成明顯損害。這些堿基融合體導致復制錯誤、累積突變，結果可能引起基底細胞或扁平細胞皮膚癌。這兩種疾病倒容易治愈，但是突變累積也可能導致黑色素瘤這樣的不治之癥。

近年來皮膚癌的發病率與日俱增。 過去20年中，黑色素瘤的發病率也有年均4％左右的增幅。引起發病率增長的罪魁禍首無疑應是過去三四十年中甚囂塵上的日光浴。褐膚房的使用肯定會火上澆油。那些有意無意中反復經受大劑量紫外線照射的人，盡管它們的DNA修復機制任勞任怨，但是仍不能避免皮膚突變細胞的積累。

大約有10個基因專門負責修復紫外線造成的DNA損害， 其中?個基因的遺傳缺陷會引起一種罕見的疾病——著色性干皮病。患者的皮膚對日光極為敏感，好發皮膚癌。著色性干皮病患者的一生中，必須嚴格避免陽光的直接照射，長期屏蔽皮膚，以防發生癌變。

另一種DNA修復基因A7“ M如果存在遺傳缺陷，人體對電離輻射或X線會極端敏感。 過敏性只是DNA修復中大量缺陷的表現之一，只是冰山一角；終其一生，患者體內都在以加速度累積著突變。

ATM基因缺陷可能有幾種表現形式。個體如果承襲了兩份有缺陷的A7“M基因副本， 會患有共濟失調一毛細血管擴張綜合征。每5萬人中就有1個人為這種DNA修復缺陷付出了高昂的代價。他們存在姿態不穩、血管擴張、免疫缺陷、未老先衰的情況，罹患癌癥的風險更是上升了100倍。

近來有證據顯示，在家族性乳腺癌和卵巢癌中包含兩種基因——BRCAI和BRCAZ，它們分管保持DNA統一性的其他一些蛋白質。 在美國的乳腺癌患者中，有10％的人病因是其中一種基因的遺傳缺陷。 與其他遺傳性DNA修復缺陷一樣，為什么這兩種突變基因特別偏愛某些特定的靶器官——一乳房和卵巢呢？原因目前仍屬未知。

我們還沒有搞清DNA修復機制的全部的復雜原理。 同樣，我們也不清楚有缺陷的修復基因分布的范圍和頻度。有朝一日，當我們徹底弄清了這兩個問題，才有望識別DNA修復缺陷在各種人類腫瘤中扮演的角色。

有一部分酶負責中和外來誘變劑，如吸煙導入人體的物質。這些酶的問題更加復雜。要搞清它們在防御化學物質的攻擊、保衛基因組方面所起的作用，以及細胞內酶含顯低下帶來的后果，恐怕還需要10年的努力。