Deng K, Yang C, Tan Q, et al. Sites of distant metastases and overall survival in ovarian cancer: A study of 1481 patients[J]. Gynecologic oncology, 2018, 150(3): 460-465.
?被引用次數：22
亮點（Highlights）
1. 卵巢癌最常見的遠處轉移部位是肝臟，其次是遠處淋巴結，肺，骨和腦。
2.?遠處轉移的部位是卵巢癌遠處轉移患者的獨立預后因素。
3.?肺轉移瘤的總生存率最差（好像腦和骨轉移最差呀），遠處淋巴結轉移瘤的總生存率最高。
4.?遠處轉移部位的數目并不影響卵巢癌患者的總體存活率。
5.?確定了器官特異性遠處轉移的預后因素。
摘要
目的：評估轉移性卵巢癌中遠處轉移的模式與總體生存之間的關聯，并確定特定部位遠處轉移的預后因素。
方法：分析2010年到2014年之間的SEER數據庫中的數據。單變量和多變量Cox比例風險模型用于識別與總體生存率相關的變量。使用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗比較不同組之間的生存時間。
結果：我們分析了1481例患者。最常見的遠處轉移部位是肝臟，其次是遠處淋巴結，肺，骨和腦。遠處轉移的部位是整體生存的獨立預后因素。以肝轉移為參考，肺轉移的總生存率較低（p = 0.0297），遠處淋巴結轉移的總生存率較高（p = 0.0006）。以遠處淋巴結為參考，遠處轉移至肝臟（p = 0.0006），肺（p <0.0001），腦（p = 0.0455）和骨骼（p = 0.0138）均與較差的總體生存率相關。轉移部位的數量不影響整體生存。我們還發現，外科手術和化療僅影響遠處淋巴結轉移患者的總體生存率。年齡，組織學亞型，手術和化療僅影響肝轉移患者的總體生存，而組織學亞型和化療僅影響肺轉移患者的總體生存。
結論：遠處轉移的部位影響了轉移性卵巢癌的總體生存。具有特定遠處轉移部位的患者應接受特殊治療和管理。確定的預后因素可幫助臨床醫生評估遠處轉移的卵巢癌患者的預后。
1. 背景
卵巢癌是女性最常見的腫瘤之一，在婦科惡性腫瘤中死亡率最高。 大多數卵巢癌患者被診斷為晚期（III-IV期）。 卵巢癌在歷史上被稱為“沉默殺手”，因為該病中在發現時就約有62％發展為遠距離疾病[1]。卵巢癌可通過腹膜內途徑，淋巴途徑和血源性途徑轉移[2]。 轉移性卵巢癌的預后很差，只有有限的進展為卵巢癌轉移的流行病學提供了線索。
轉移性卵巢癌最常見的部位包括腹膜，肝和淋巴結[2-4]。 有時，諸如可能會涉及骨骼和大腦[5，6]。 當前，無論轉移部位如何，具有遠處轉移的卵巢癌患者都被認為具有相似的不良預后。但是，不同轉移部位的原發性卵巢癌可能對卵巢癌患者的生存產生不同影響。了解卵巢癌遠??處轉移的模式對于改善患者的治療和管理至關重要。大多數研究集中于卵巢癌的單個遠處轉移部位[5-8]，但很少研究遠處轉移方式與卵巢癌預后之間的關系。此外，很少研究器官特異性遠處轉移的臨床預后因素，這主要是因為此類數據很少在基于人群的研究中記錄，而且有的轉移部位（例如骨骼和大腦）實際上并不常見。 Hjerpe等比較了IV期漿液性卵巢癌的淋巴結轉移僅伴有胸膜轉移以及其他/多處遠處轉移的患者的生存率[9]。但是，他們將除淋巴結和胸膜以外的多個部位視為一類，并且沒有進一步分析特定部位遠處轉移對生存的影響。
這項研究的主要目的是：使用surveillance, epidemiology, and end results (SEER)數據庫，在轉移性卵巢癌中調查遠處轉移模式和整體生存率的關系， 次要目的是確定器官特異性遠處轉移的預后因素。
2. 材料和方法
使用美國國家癌癥研究所2010-2014年的SEER數據庫，這是因為在2010年之前被診斷出的患者尚無關于特定部位轉移的詳細信息。所有數據均可公開獲得，并且不受機構倫理審查委員會的審查。納入條件：女性，年齡大于18歲，具有組織學上確定的IV期卵巢癌。腫瘤分期是基于SEER計劃中的AJCC分期系統，有遠處轉移的卵巢癌患者被定義為患有IV期卵巢癌。我們排除了卵巢癌不是首發惡性腫瘤或缺乏遠處轉移部位信息的患者。腫瘤等級，婚姻狀況，種族和生存時間不可用的患者也被排除在外。從數據集中刪除了手術狀態未知的患者。 SEER原始數據庫包含從2010年到2014年診斷出的29,074例卵巢癌患者。我們排除了27,593例患者，最終獲得了1481例卵巢癌患者。表S1列出了詳細的排除標準和我們將其排除的原因。
表S1：排除標準和排除原因
1. 排除卵巢癌不是首發惡性腫瘤的患者；排除原因：納入異時卵巢癌患者可能會使結果復雜化； 例如，轉移部位可能受先前的腫瘤影響。
2. 排除小于18歲的患者；排除原因：兒童卵巢癌非常罕見，年輕患者在治療，預后和預后方面與成年患者不同。
3. 排除遠處轉移信息缺失的患者；排除原因：遠處轉移是本文關注的焦點。
4. 排除不是組織學確診的IV期卵巢癌患者；排除原因：根據SEER計劃中的AJCC分期系統，具有遠處轉移的患者被定義為患有IV期卵巢癌。
5. 排除無法獲得有關腫瘤分級，婚姻狀況，種族和生存時間的信息，或手術類型的信息尚不清楚的患者。排除原因：生存時間是結果變量，其他變量是我們要在多變量Cox模型中進行校準的變量。
數據集中分析的變量包括年齡，組織學亞型，腫瘤等級，婚姻狀況，種族，治療方法，遠處轉移和遠處轉移的數量。在當前數據庫中，化學療法被分類為“是”或“否/未知”。遠處轉移的部位分為遠處淋巴結，肝，肺，骨和腦。 SEER數據庫包含變量“ Mets at Dx-Distant Lymph Nodes”，“ Mets at Dx-Liver”，“Mets at Dx-Lung”，“Mets at Dx-Bone”和“Mets at Dx-Brain”，這些變量已識別出診斷時分別存在遠處淋巴結，肝，肺，骨和腦的遠處轉移。本研究的主要終點是總體生存率。我們評估了特定部位的轉移部位與總生存率之間的關聯。此外，我們分別探討了僅遠處淋巴結轉移，僅肝轉移和肺轉移的患者的預后因素因為這三個遠處轉移的樣本量相對較大。
分類變量報告為計數（百分比）。 使用單變量和多變量Cox比例風險模型確定整體生存的獨立預測因子。 在多變量Cox比例風險模型中擬合了單變量Cox分析中具有統計學意義的變量。 使用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗比較不同組患者之間的生存時間。 在所有分析中，雙尾p值<=0.05被認為具有統計學意義。 使用SAS版本9.4（SAS Institute Inc.，北卡羅來納州卡里）進行統計分析，并使用R包ggplot2繪制圖形[10]。
3. 結果
3.1 研究人群的基本特征
根據分析，總共包括1481名患者上述標準。 表1總結了研究患者的特征； 826 人 （55.77％）年齡65歲，已婚748人（50.51％），白人1212人（81.84％），漿液性卵巢癌為1014人（68.47％）。 此外，表S2和S3分別顯示了研究患者按轉移部位和轉移數量的詳細人口統計學和臨床特征。
3.2 轉移部位的分布
1481個病人中共鑒定出1819個遠處轉移灶。 最常見的部位是肝臟（682，37.49％），其次遠處淋巴結（534，29.36％），肺（517，28.42％），骨骼（68，3.74％）和大腦（18，0.99％）。 大多數患者（1195，80.69％）有一個遠處轉移部位，其次是兩個部位（240，16.21％），三個部位（40，2.70％）和四個部位（6，0.41％）。 表2顯示了遠處轉移部位的詳細分布。
3.3 治療
總共有1264例患者（85.35％）接受了手術，其中以細胞減滅術cytoreductive（858，67.88％）為主要手術類型，其次是單側或雙側輸卵管卵巢切除術（salpingo-oophorectomy）與網膜切除術（omentectomy）（220，17.41％）。 大多數患者（1245，84.06％）接受了化療，其余236名患者（15.94％）未接受化療或化療狀態未知。 在接受手術的患者中，大多數（1105，87.42％）接受了化療，而77例（5.20％）既沒有手術也沒有化療。
3.4 特定部位遠處轉移對整體生存的影響
具有單個部位和多個部位遠處轉移的患者的中位生存時間分別為30和22個月（p = 0.0021；圖1B）。 對于單處遠處轉移的患者，肝，肺，腦，骨和遠處淋巴結轉移的患者的中位生存時間分別為30、26、7、11和41個月（p <0.0001；圖1A）。
在只有一個遠處轉移的患者（n = 1195）中，單變量Cox比例風險模型顯示年齡，組織學亞型，婚姻狀況，手術，化療和遠處轉移的部位在統計學上很顯著，并且與總生存率相關（表3）。 在整個隊列（n = 1481）中，年齡，組織學亞型，婚姻狀況，種族，手術，化療以及遠處轉移數量在統計學上具有統計學意義（單變量Cox分析）（表3）。
僅一個部位遠處轉移的患者多因素Cox分析表明遠處轉移的部位是整體生存的獨立預后因素（表4）。 以肝轉移為參考，肺轉移與總生存期較短有關（危險比（HR）為1.255； 95％的置信區間[CI]為1.023–1.540； p = 0.0297），而遠處淋巴結轉移與更好的轉移相關。 總生存期（HR，0.693； 95％CI，0.562-0.854； p = 0.0006）。 以遠處淋巴結為參考，遠處轉移至肝臟（HR，1.443； 95％； CI，1.171–1.778； p = 0.0006），肺（HR，1.811； 95％CI，1.441–2.277； p <0.0001） ，腦（HR，2.083； 95％CI，1.015–4.274； p = 0.0455）和骨骼（HR，1.803； 95％CI，1.128–2.883； p = 0.0138）均與較差的總體生存率相關（表S4） 。
整個隊列的多變量Cox分析顯示，遠處轉移部位的數目并不是整體生存的獨立預后因素（表4）； 與單個轉移部位相比，多個轉移部位的總生存率相似（HR，1.196； 95％CI，0.995-1.438； p = 0.0572；表4）。
此外，多變量Cox分析顯示，在一個轉移部位數據和整個隊列數據中，手術和化療與更長的總生存期相關（表4）。 此外，對于上述兩個數據集，漿液性卵巢癌患者相比非漿液性卵巢癌患者具有更好的總體生存率（表4）。
3.5 特定部位遠處轉移的預后因素
鑒于僅具有遠處淋巴結轉移，僅肝轉移或僅肺轉移的患者的樣本量相對較大，我們確定了與他們總體生存率相關的預后因素。
3.5.1 僅遠處淋巴結轉移患者的預后因素
對于以淋巴結為唯一遠處轉移部位的患者，單因素Cox回歸分析表明手術和化療是總體生存的預后因素，在多變量Cox分析中它們仍具有統計學意義（表S5和S6）。接受手術治療（HR，0.330； 95％CI，0.210-0.518； p < 0.0001）和化療（HR，0.352； 95％CI，0.239-0.520； p < 0.0001）的患者的總生存期比未接受化療的患者更好。相應的生存曲線如圖S1所示。
3.5.2 僅針對肝轉移患者的預后因素
對于僅具有肝轉移的患者，使用單變量Cox分析顯示年齡，組織學亞型，婚姻狀況，手術和化學療法與總體生存相關（表S7）。包含這些變量的多元Cox模型顯示，年齡，組織學亞型，手術和化療是僅影響肝轉移患者總體生存的獨立預后因素（表S8）。與<65歲的患者相比，> 65歲的患者的總生存期較差（HR，1.371； 95％CI，1.044-1.800； p = 0.0234）。與漿液性卵巢癌相比，非漿液性卵巢癌具有更高的死亡風險（HR，1.867； 95％CI，1.412–2.470； p <0.0001）。與僅遠處淋巴結轉移的患者相似，手術（HR，0.426； 95％CI，0.302-0.600，p <0.0001）和化療（HR，0.273； 95％CI，0.202-0.369； p <0.0001）與僅肝轉移患者的總生存率更高。相應的生存曲線如圖S2所示。
3.5.3 僅肺轉移患者的預后因素
僅對于具有肺轉移的患者，使用單變量Cox回歸模型（表S9），組織學亞型，婚姻狀況，種族，手術和化學療法具有統計學意義。 多因素Cox分析表明，組織學亞型和化療是整體生存的獨立預后因素（表S10）。 與漿液性卵巢癌相比，非漿液性卵巢癌的總生存期較差（HR，1.789； 95％CI，1.262–2.536； p = 0.0011）。 與未接受化療的患者相比，接受化療的患者的死亡風險更低（HR，0.163； 95％CI，0.102-0.261； p <0.0001）。 相應的生存曲線如圖S3所示。
4. 討論
這項基于人群的研究探索了卵巢癌轉移模式與總體生存之間的關系，這對設計有效的治療策略至關重要。 我們的數據表明，遠處轉移的部位是影響遠處轉移的卵巢癌患者總體生存的獨立預后因素。 遠處轉移患者的預后因遠處轉移部位而異。 然而，IV期卵巢癌患者遠處轉移部位的數目并不是整體生存的獨立預后因素。 此外，我們分別確定了僅遠處淋巴結轉移，僅肝轉移和僅肺轉移的患者的獨立預后因素。
我們的研究表明，卵巢癌最常見的遠處轉移部位包括肝，遠處淋巴結和肺部，而遠處轉移至骨骼和大腦的情況相對較少。 遠處轉移部位的這種分布與包括尸檢研究在內的先前研究一致[2，4，11]。 值得注意的是，我們的研究比以前的研究具有更大的樣本量，并提供了有關遠處轉移的特定部位生存率的其他信息。
近年來，一些研究調查了遠處轉移部位對卵巢癌患者生存的影響。赤平等通過對IV期上皮性卵巢癌患者進行單因素分析，發現轉移部位（胸膜轉移與其他轉移）與總體生存率無關（p = 0.405）[12]。Foote et al. 發現肝或肺轉移導致鉑耐藥性卵巢癌患者在6個月內有很高的死亡風險（p <0.001）[13]。 Hjerpe et al. 結論是IV期漿液性卵巢癌的淋巴結轉移患者僅比其他遠處轉移患者活得更長[9]。但是，這些研究或者沒有進一步探討特定部位遠處轉移的預后，或者僅關注一個或兩個遠處轉移的部位，而將其他轉移部位視為一類。我們的研究詳細闡述了遠處轉移至五個主要器官對整體生存的影響。我們發現，與卵巢的其他遠處轉移相比，遠處轉移至肺部比轉移至肝臟較差，而遠處轉移至淋巴結與具有更好的整體存活率。此外，遠處轉移的數量不影響整體生存。
肝和肺是卵巢癌遠處轉移的常見部位。幾項研究調查了肝轉移或肺轉移對生存的影響。例如，Ailbhe et al 發現肝血源性轉移與生存期較短有關，而肝實質侵襲并不影響生存期[8]。Vincent et al. 斷言肺轉移預后不良[14]。然而，據我們所知，尚無研究比較轉移性卵巢癌中肝轉移和肺轉移患者的生存率。在這項研究中，我們發現與肝轉移相比，肺轉移與總體生存期較差有關。此外，我們發現遠處淋巴結轉移的患者比其他遠處轉移的患者活得更長。 Hjerpe et al. 對瑞典婦產科癌癥質量注冊機構數據分析得出的結論與我們對IV期漿液性卵巢癌患者所做的結論相同[9]。因此，對于遠處淋巴結轉移的卵巢癌患者，多模式療法可能獲得更好的生存結果。
我們的研究發現，遠處轉移部位的數量（1 vs. > 1）不是轉移性卵巢癌的獨立預后因素。 盡管在單變量Cox分析和Kaplan-Meier分析中，只有多個遠處轉移灶的患者的總生存期明顯短于只有一個遠處轉移灶的患者，但在多變量Cox分析中，該因素在統計學上并不顯著。 這個結論與Ansell的研究一致，后者發現使用單變量分析顯示轉移部位的數量具有統計學意義，但對于晚期卵巢癌的多變量分析則沒有統計學意義[15]。 Ansell的研究與我們的研究不同之處在于轉移部位的分類，其中Ansell將轉移部位的數量分為<8組和> 8組。 相反，在我們的研究中我們沒有利用太多的轉移位點。
很少有研究調查卵巢癌器官特異性遠處轉移的預后因素。 在這項研究中，我們發現手術和化學療法是僅與遠處淋巴結轉移相關的總體預后良好的預后因素。 接受和不接受手術治療的患者的總中位生存期分別為43和17個月。 對于有或沒有化療的患者，中位總生存期分別為44個月和9個月。 這些數字表明，手術和化學療法可以大大改善僅具有遠處淋巴結轉移的卵巢癌患者的預后。 在本研究的五個遠處轉移部位中，遠處淋巴結轉移的預后最好。 這些患者應立即接受手術和化學療法。
肝是晚期卵巢癌最常見的轉移部位。我們的研究表明，年齡較小（<65歲），漿液性細胞型腫瘤，手術和化療是僅對具有肝轉移的卵巢癌患者的良好預后因素。肝轉移的年輕和老年患者的中位生存時間分別為41和23個月，而漿液性和非漿液性卵巢癌的中位生存時間分別為38和12個月。因此，對于漿液細胞類型為卵巢癌<65歲的患者，應給予特殊治療和管理。接受和不接受手術的患者的平均總生存期分別為34和6個月。對于有或沒有化療的患者，中位生存時間分別為35和2個月。因此，卵巢癌患者要延長壽命，手術和化學療法對于卵巢癌肝轉移患者是必不可少的。 Loizzi et al. 還得出結論，漿液細胞型腫瘤和鉑類化學療法是卵巢癌患者肝轉移的良好預后因素[16]。 Ailbhe et al. 通過多變量分析發現年齡與肝實質侵襲和血源性肝轉移有關[8]，這證實了我們的結論。在我們的研究中，肺轉移的預后最差。我們發現化療和漿液性卵巢癌亞型僅對肺轉移患者是好的預后因素。漿液性和非漿液性卵巢癌的中位生存時間分別為29和16個月。
盡管卵巢癌伴肺癌轉移是致命的，但不同組織學類型的預后差異很大。對于有或沒有化療的患者，中位生存時間分別為28和1個月，說明化療可以大大改善卵巢癌伴肺轉移的患者的預后。值得注意的是，盡管手術僅是遠處淋巴結轉移且僅發生肝轉移的獨立預后因素，但它并非僅是肺轉移患者的獨立預后因素，這表明手術對于患有卵巢轉移的卵巢癌患者不是強制性的。盡管手術可以改善具有遠處淋巴結轉移和肝轉移的卵巢癌患者的總體生存率，但是在當前的SEER數據庫中沒有關于遠處淋巴結轉移或肝臟手術的信息。另外，我們也不知道轉移是在手術之前還是之后發生的。缺乏此類信息會妨礙我們為患有特定部位遠處轉移的卵巢癌患者確定更準確的預后信息。
我們承認這項研究存在一些局限性。首先，作為一項回顧性研究，潛在的偏倚是不可避免的。其次，SEER數據庫在診斷時僅識別出五個特定部位的遠處轉移。其他轉移部位如腹膜在轉移性卵巢癌患者中也很常見，但是我們無法在數據庫中獲得有關這些遠處轉移部位的詳細信息。此外，SEER程序提供的可訪問變量的數量受到限制。例如，我們沒有關于合并癥，輔助化療的使用和類型，化療藥物的詳細信息，治療順序，減細胞手術的類型（原發細胞減滅術與間隔細胞減滅術），婦科腫瘤學小組的工作狀況和腹水的信息，在其他因素中。第四，本研究中發生腦和骨轉移的患者數量相對較少，這在對這兩個轉移部位進行統計參考時降低了統計能力。如果腦或骨轉移的樣本量變大，考慮到生存時間的差異很大，那么與肝臟轉移相比，它們對總體生存的影響可能在統計學上具有統計學意義（腦轉移與肝轉移比較，分別為7個月和30個月；骨轉移vs.肝轉移，分別是11個月和30個月）。但是，很少有患有腦或骨轉移的卵巢癌患者，很難獲得足夠的患者。此外，我們的研究未對組織學亞型或其他變量進行亞組分析。這主要是因為如果進行亞組分析，則具有某些轉移部位（尤其是腦和骨轉移灶）的患者的樣本量將變得小得多。我們研究的最后一個局限是我們的結論只能推廣到美國人口。
盡管有這些限制，我們的研究表明，遠處轉移的部位是轉移性卵巢癌患者總體生存的獨立預后因素。肺轉移患者的總生存期最差，而遠處淋巴結轉移的患者生存時間最長。相反，遠處轉移的數目并不影響整體生存。此外，手術和化學療法有助于改善僅伴有遠處淋巴結轉移的卵巢癌患者的預后。對于僅具有肝轉移的卵巢癌患者，年齡（<65歲），漿液細胞型腫瘤，手術和化療是良好的預后因素，而漿液性卵巢癌亞型和化療與僅肺轉移卵巢癌的患者更好的總體生存率相關。兩者合計，這項研究表明應更多地注意針對卵巢癌的部位特異性遠處轉移的機制和預后價值。
