前言
這是《How the immune system works 6th》（《免疫學(xué)概覽》）讀書筆記的第4篇。從這一篇筆記開(kāi)始，現(xiàn)在我們進(jìn)入了本書第2章的學(xué)習(xí)，第2章主要學(xué)習(xí)天然免疫系統(tǒng)，涉及內(nèi)容包括補(bǔ)體，吞噬細(xì)胞，模式識(shí)別受體等方面。
概述
多年以前，免疫學(xué)家們并沒(méi)有過(guò)多地關(guān)注天然免疫系統(tǒng)，畢竟適應(yīng)性免疫系統(tǒng)比較有意思。不過(guò)最近幾年人們似乎又關(guān)注起了天然免疫（例如焦亡，炎癥小體等等），因?yàn)樘烊幻庖呦到y(tǒng)能夠激活并控制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。我記得在我以前翻譯的那篇《免疫學(xué)未來(lái)25年展望》里，有一個(gè)免疫學(xué)研究人士也提到了，在2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了天然免疫的研究以來(lái)（注：這里指的是2011年，布魯斯·博伊特勒(Bruce Beutler，美國(guó))、朱爾斯·霍夫曼(Jules A Hoffmann，法國(guó))、拉爾夫·斯坦曼（Ralph Marvin Steinman，加拿大）三人因研究天然免疫獲得的諾貝爾獎(jiǎng)），天然免疫至此也成了免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)。
現(xiàn)在我們來(lái)設(shè)想一下，如果你被細(xì)菌感染了，并且這種感染一旦不受控制，你就明白天然免疫的快速反應(yīng)的重要性了。細(xì)菌的繁殖速度非常快，當(dāng)細(xì)菌進(jìn)入你的體內(nèi)時(shí)，它每隔30分鐘就增長(zhǎng)一倍，如果在營(yíng)養(yǎng)無(wú)限供給，一天就能生成約100萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌。如果你自己培養(yǎng)過(guò)細(xì)菌（相信提質(zhì)粒的同學(xué)都搖過(guò)菌），含有1萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌的1升培養(yǎng)基的密度是極大的，一個(gè)單一細(xì)菌系列一天就能產(chǎn)生約100升的高密度培養(yǎng)基，而人的血液總體積也不過(guò)5升，如果沒(méi)有天然免疫系統(tǒng)，我們?nèi)祟愶@然會(huì)遇到大麻煩。
補(bǔ)體系統(tǒng)
補(bǔ)體系統(tǒng)(complement system)含有大約20種不同的蛋白，它們共同發(fā)揮作用消滅病原體，并向其他免疫系統(tǒng)成員發(fā)出開(kāi)始進(jìn)攻的信號(hào)。補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)非常古老的系統(tǒng)，在大約7億年前，海膽就進(jìn)化出了補(bǔ)體系統(tǒng)。在人類方面，補(bǔ)體蛋白在胎兒發(fā)育的前三個(gè)月就產(chǎn)生了，所以這個(gè)重要的系統(tǒng)在孩子出生之前就已經(jīng)發(fā)育好了。事實(shí)上，那些先天性補(bǔ)體缺陷的人類通常生存不了多久。
補(bǔ)體這個(gè)系統(tǒng)并不太好學(xué)，但學(xué)習(xí)它的思路跟其它的免疫成員是一樣，也就是說(shuō)，補(bǔ)體必須被激活后才能發(fā)揮作用。補(bǔ)體激活有三條途徑，第一個(gè)是經(jīng)典激活途徑，這一途徑依賴于抗體，我們后面會(huì)提到這個(gè)途徑。最終補(bǔ)體發(fā)揮功能與它的不同激活方法關(guān)系不大。
替代途徑
第二個(gè)激活補(bǔ)體的是替代途徑(alternative pathway)，雖然這個(gè)途徑在進(jìn)化上可能先于經(jīng)典激活途徑出現(xiàn)，但是由于經(jīng)典途徑是免疫學(xué)家們第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的補(bǔ)體激活途徑，因此才叫經(jīng)典途徑，第二個(gè)發(fā)現(xiàn)的就叫替代途徑了。
補(bǔ)體系統(tǒng)的蛋白主要是由肝臟產(chǎn)生的，并廣泛分布在血液和組織中，其中最豐富的補(bǔ)體蛋白是C3，在人體中，C3分子會(huì)被不斷地分解為兩個(gè)片段，即C3a和C3b，其中C3b非常活躍，它可以與兩個(gè)常見(jiàn)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合（這兩個(gè)基團(tuán)是氨基或羥基）。為什么是這兩個(gè)基團(tuán)呢，因?yàn)楹芏嗖≡w，例如細(xì)菌表面的許多蛋白質(zhì)和糖類都含有這兩個(gè)基團(tuán)，因此這個(gè)C3b片段就像一個(gè)“手榴彈”一樣，到處尋找到目標(biāo)（細(xì)菌），如下所示：
如果C3b分子在大約60微秒內(nèi)沒(méi)有找到這兩個(gè)化學(xué)基團(tuán)中的任何一個(gè)，那么它就會(huì)被水分子中和，游戲到此結(jié)束。這就說(shuō)明了，C3分子必須正好接近入侵的細(xì)菌的表面，它才能誘導(dǎo)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。一旦C3b與細(xì)菌表面結(jié)合，那么C3b就會(huì)穩(wěn)定下來(lái)，另一種補(bǔ)體蛋白B就與C3b結(jié)合。然后，補(bǔ)體蛋白D出現(xiàn)，并將B的一部分剪掉，產(chǎn)生C3bBb，如下所示：
一旦C3bBb分子出現(xiàn)在細(xì)菌表面，那么接下來(lái)就會(huì)發(fā)生一系列有意思的事件了。C3bBb就像一把“鋸子”一樣，切割其他C3蛋白并將它們轉(zhuǎn)化為C3b。因此，鄰近的C3分子不必等到自發(fā)的剪切事件，此時(shí)C3bBb就能將C3它們轉(zhuǎn)化為C3b分子，因此C3bBb分子也被稱為轉(zhuǎn)化酶(convertase)，并且這一過(guò)程非常高效。一旦這個(gè)C3分子切割，它也能與細(xì)菌表面結(jié)合，如下所示：
這個(gè)過(guò)程可以持續(xù)進(jìn)行，很快就會(huì)有很多C3b分子粘附在目標(biāo)細(xì)菌的表面，每個(gè)分子都可以形成C3bBb轉(zhuǎn)化酶，進(jìn)而切割更多的C3分子。所有這些粘附和切割建立了一個(gè)正反饋回路，整個(gè)過(guò)程就像滾雪球一樣。C3bBb可以與C3b的另一個(gè)分子結(jié)合，它們一起可以將補(bǔ)體蛋白C5剪裁成兩個(gè)片段，其中C5b與其他補(bǔ)體蛋白(C6，C7，C8和C9)結(jié)合，形成膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex,MAC)。C5b，C6，C7和C8會(huì)形成一個(gè)“手柄”，將復(fù)合物錨定在細(xì)菌的膜上。然后加入C9蛋白，形成一個(gè)通道，在細(xì)菌表面打開(kāi)一個(gè)洞。一旦細(xì)菌表面形成一個(gè)洞，細(xì)菌隨后就死亡了，如下所示：
補(bǔ)體系統(tǒng)除了對(duì)付細(xì)菌外，也能對(duì)付寄生蟲，甚至是一些病毒。例如補(bǔ)體蛋白可在病毒表面構(gòu)建膜攻擊復(fù)合物，例如在病毒(如艾滋病病毒)上打孔。現(xiàn)在你可能會(huì)有疑問(wèn)：在這些手榴彈（補(bǔ)體）到處爆炸的情況下，為什么補(bǔ)體系統(tǒng)不在我們自己的細(xì)胞表面形成膜攻擊復(fù)合物呢？
答案就是，人類細(xì)胞采取了多種保護(hù)措施以防止這種情況的發(fā)生。事實(shí)上，人體內(nèi)控制補(bǔ)體系統(tǒng)的蛋白質(zhì)也非常多。例如，補(bǔ)體片段C3b可以被血液中的某些蛋白質(zhì)，例如MCP加工為非活性形式。人類細(xì)胞上也有一種叫做衰變加速因子(DAF，decay accelerating factor)的蛋白質(zhì)，它可以加速其它蛋白對(duì)轉(zhuǎn)化酶C3bBb的破壞。這可以抑制補(bǔ)體正反饋循環(huán)的開(kāi)始。還有另一種細(xì)胞表面蛋白CD59(也稱為保護(hù)素）可以阻止C9分子結(jié)合到新生的MAC上。
現(xiàn)在我們講一個(gè)故事，說(shuō)明人體的這些保護(hù)措施的重要性。
當(dāng)移植外科醫(yī)生沒(méi)有足夠的人體器官來(lái)滿足移植需求時(shí)，此時(shí)醫(yī)生會(huì)考慮使用其它動(dòng)物的器官。例如，豬就是器官就是修補(bǔ)選項(xiàng)之一，因?yàn)樨i的飼養(yǎng)成本很低，并且它們的一些器官的大小與人類的差不多。作為人體器官移植的預(yù)實(shí)驗(yàn)，外科醫(yī)生會(huì)先將豬的器官移植到狒狒體內(nèi)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)并不會(huì)成功，因此幾乎是馬上，狒狒的免疫系統(tǒng)開(kāi)始攻擊豬器官，幾分鐘內(nèi)移植的豬器官就變成了血肉一團(tuán)。這其中就是補(bǔ)體系統(tǒng)在發(fā)揮了作用。事實(shí)證明，豬的DAF和CD59不能控制靈長(zhǎng)類的補(bǔ)體系統(tǒng)，因此未受保護(hù)的豬器官很容易受到狒狒補(bǔ)體系統(tǒng)的攻擊。
這個(gè)故事告訴了我們補(bǔ)體系統(tǒng)的兩個(gè)重要特征：
第一， 補(bǔ)體系統(tǒng)起發(fā)揮作用非常快。補(bǔ)體蛋白在血液和組織中的濃度很高，它們隨時(shí)可以對(duì)抗任何表面帶有多余羥基或氨基的病原體。
第二，如果細(xì)胞表面不受保護(hù)，它就會(huì)受到補(bǔ)體的攻擊。事實(shí)上，我們應(yīng)該這樣思考補(bǔ)體，補(bǔ)體系統(tǒng)會(huì)不斷地扔下手榴彈，任何未受保護(hù)的表面都將成為轟炸目標(biāo)。
凝集素途徑
第三條激活補(bǔ)體的途徑是凝集素途徑(lectin activation pathway)。這種途徑的主要成分是甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)，它主要是由肝臟合成的一種蛋白質(zhì)，在血液和組織中以中等濃度存在。凝集素是一種能夠與糖類（也就是碳水化合物）結(jié)合的蛋白質(zhì)，甘露糖是一種糖類分子，存在于許多常見(jiàn)的病原體表面。例如，MBL已被證明可與酵母菌(如白色念珠菌，Candida albicans)、病毒(如HIV-1和甲流病毒)、許多細(xì)菌(包括沙門氏菌Salmonella和鏈球菌Streptococcus)以及寄生蟲(如利什曼原蟲Leishmania)結(jié)合。相反，甘露糖結(jié)合凝集素不與健康人類細(xì)胞和組織中的糖類結(jié)合。這是天然免疫系統(tǒng)的重要策略之一：天然免疫系統(tǒng)主要識(shí)別常見(jiàn)病原體表面上的糖類和脂肪的模式分子，而不是人類細(xì)胞表面上的糖類和脂肪的模式分子。
凝集素激活補(bǔ)體系統(tǒng)的方式非常簡(jiǎn)單。在血液中，MBL與另一種稱為MASP的蛋白質(zhì)結(jié)合。然后MBL與其靶點(diǎn)結(jié)合(例如細(xì)菌表面的甘露糖)時(shí)，MASP蛋白就像一種轉(zhuǎn)換酶一樣，將C3補(bǔ)體蛋白加工成C3b。因?yàn)镃3在血液中非常豐富，所以這種加工非常高效。然后C3b片段可以結(jié)合到細(xì)菌的表面。因此，盡管替代激活途徑是自發(fā)的，它可以被視為補(bǔ)體手榴彈隨機(jī)地在各處爆炸，但凝集素的激活可以被認(rèn)為是由MBL生成的補(bǔ)體“智能炸彈”。
補(bǔ)體的其它功能
除了構(gòu)建膜攻擊復(fù)合物外（第一個(gè)功能），補(bǔ)體系統(tǒng)還有另外兩個(gè)重要的功能。
第二個(gè)功能， 當(dāng)C3b附著在病原體的表面時(shí)，它可以被某個(gè)血清蛋白剪切，產(chǎn)生更小的片iC3b。i 這個(gè)前綴表示這種被切割的蛋白質(zhì)現(xiàn)在還暫不能用于制造MAC。然而，它仍然粘附在病原體表面，它可以使病原體做好被吞噬的準(zhǔn)備(也就是說(shuō)，iC3b此時(shí)發(fā)揮的是調(diào)理作用），就像病原體可以被抗體調(diào)理一樣。吞噬細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞）表面有可以與iC3b結(jié)合的受體，而經(jīng)iC3b結(jié)合的病原體有助于被吞噬細(xì)胞吞噬。許多病原體的表面非常“粘滑”，巨噬細(xì)胞很難抓住它們，然而，當(dāng)這些光滑的病原體表面被包裹著補(bǔ)體碎片時(shí)，吞噬細(xì)胞就更好地抓住病原體。因此，補(bǔ)體的第二個(gè)功能是修飾病原體的表面，從而有助于吞噬細(xì)胞的吞噬。
第三個(gè)功能，補(bǔ)體蛋白片段可以作為趨化劑(chemoattractants)，趨化劑的作用就是將其他免疫系統(tǒng)的成員招募到戰(zhàn)斗地點(diǎn)。例如C3a和C5a是C3和C5的碎片，它們是在生成C3b和C5b時(shí)被剪掉的。這些碎片不會(huì)附著在病原體的表面。相反，它們?cè)诮M織中釋放出來(lái)，在那里它們作為趨化劑發(fā)揮作用。C5a是針對(duì)巨噬細(xì)胞的一種強(qiáng)大的趨化劑，可以激活巨噬細(xì)胞，使它們成為更有效的殺手。不過(guò)，C3a和C5a卻被稱為過(guò)敏性毒素(anaphylatoxins)，因?yàn)樗鼈兛梢詫?dǎo)致過(guò)敏性休克，我們將在后面部分中介紹。
因此，這里的結(jié)論就是，補(bǔ)體系統(tǒng)有著多重功能。補(bǔ)體可以通過(guò)構(gòu)建膜攻擊復(fù)合體來(lái)摧毀病原體；補(bǔ)體可以標(biāo)記病原體以供吞噬細(xì)胞吞噬；補(bǔ)體可以提醒其他細(xì)胞我們機(jī)體正在受到攻擊，并將它們引向戰(zhàn)場(chǎng)（趨化作用）；補(bǔ)體還可以幫助激活其它免疫系統(tǒng)。最重要的是，補(bǔ)體的作用非常迅速。
下一篇筆記會(huì)介紹吞噬細(xì)胞。
