免疫與我們人類的生存息息相關,它最初也是由于病原體感染的研究和發現所逐漸發展起來的。在臨床工作當中,醫生們也漸漸發現了很多疾病與免疫之間的萬綜錯雜的關系,甚至許多疑難雜癥也逃不開對免疫系統的深入認識。
免疫系統總是成雙成對的作戰方式,或是說有成套的作戰機制,既有先天免疫也有后天免疫,特異性免疫有步兵——細胞免疫,也有炮兵——體液免疫,機體在識別自我的基礎上針對非我物質又分為內、外兩條作戰系統。事實上,我們人體是處于一個內憂外患的環境之中,體內要時刻監視自身細胞是否被感染或是癌變,或是衰老壞死,對外界又要隨時抵御各種病原微生物的入侵,一旦檢測到有異常情況,免疫系統就會啟動戰斗模式,分別通過平息內亂和抵御外敵的方式來維持自身的穩定。
兩條戰線的統一——御敵
機體區分對待內外抗原是為了能夠更加明確分工,精確打擊來自內部的或是外部的敵人。而要實現這一目的,就必須要有兩套系統來提醒我們敵人是來自于哪里,這就是在血戰之前所謂的信息戰。這兩套系統分別由MHCl類分子系統和MHCll類分子系統來發揮實際作用。
科學家們發現所有的有核細胞膜上都戴著一個帽子—MHCl類分子,它就相當于是每個細胞的身份證,一旦細胞癌變或者是被感染,細胞就會把異常的自身抗原放到帽子上面,這時我們的免疫系統就會發現這些“叛變”的內亂分子并消滅他們。而只有在有自身細胞“叛變”的情況下,機體才會大量分泌這種內源性抗原和MHCl類分子提呈到細胞表面。有些狡猾的病毒它可以抑制細胞內抗原的轉運,導致內質網的MHCl久久等不到抗原的結合,因此這時細胞表面根本提呈不了帶有非我信息的MHCl類分子,所以免疫細胞沒法去消滅這種隱藏較深的內部敵人,躲在細胞內部的病毒也就通過封殺信息的方式逃過一劫,給機體帶來隱患。同時,MHCl也是抑制NK細胞激活的關鍵,Nk細胞作為一種固有免疫細胞將消滅一切沒有身份證的細胞,因此腫瘤細胞或病毒感染細胞逃過了CD8+T細胞(活化后成為細胞毒性T細胞)也逃不過Nk細胞的追殺。
與MHCl不同的是,MHCll只表達在特種部隊即抗原提呈細胞上表達,它的主要職責就是結合外部的抗原物質表達在細胞表面讓免疫系統識別激活和產生免疫效應—喚醒步兵系統肉搏(細胞毒性T細胞CTL)和炮兵系統遠程精準打擊(B細胞和抗體)。
實際上,兩套系統并不是嚴格區分和分工的,需要交叉分工,即內源性抗原通過外源性提呈途徑,外源性抗原通過內源性途徑提呈。這一發現要源于這樣一個問題:內源性抗原要使CD8+T細胞活化,就必須先通過外源性途徑激活CD4+T細胞(激活后分化為輔助T細胞,分泌細胞因子從而輔助激活B細胞、CD8+T等),那么這就不僅需要病變細胞提呈自身抗原以做好激活CD8T細胞的準備,也需要抗原提呈細胞吞噬內源性抗原以結合MHCll激活CD4+T細胞。
兩條兵線的激活—B和T細胞
我們知道,T細胞分為CD4+T細胞和CD8+T細胞,前者主外,后者主內;前者與MHCll相關聯,后者與MHCl相關聯;后者主要活化成細胞毒性T細胞發揮細胞免疫,前者主要活化為輔助T細胞,主要有三類:分泌IL-4輔助激活體液免疫的Th2,分泌IFN-γ輔助活化細胞免疫的Th1,以及起調節作用的Treg細胞。
步兵T細胞要激活需要有三個信號:抗原提呈信號、共刺激信號和細胞因子信號。以外源性抗原提呈為例:
抗原提呈細胞表面的MHCll-抗原肽復合物供CD4+T細胞表面TCR識別,由于TCR胞內段很短不足以傳遞識別信號到細胞內,因此需要CD3和CD4的輔助信號傳遞作用和穩定細胞連接作用來作為第一活化信號。
然而,只有第一信號是不足以活化T細胞的,只有第一信號刺激會使T細胞變為無能的懦夫,使得機體部分自身免疫性T細胞雖然可以識別第一信號但是沒有共刺激分子的第二信號,所以產生免疫耐受才不會自家人兵戎相見。
第二信號分子分為共刺激分子和共抑制分子,前者主要以表達在T細胞表面的CD28和抗原提呈細胞表面的B7為代表,后者以表達在T細胞表面的CTLA-4、PD1和抗原提呈細胞表面的CD28、PDL組成共抑制分子對為代表來抑制T細胞活化。
只有第一信號而沒有第二信號將會導致淋巴細胞變為無能的懦夫,無能在自身免疫性疾病中是好事,但是在抗腫瘤中無能的不作為卻是一件壞事情,因此,很多科學家們通過阻斷共刺激或共抑制信號來治療自身免疫病或者腫瘤。如利用抗CTLA-4和PD-1抗體來封閉抑制性第二信號,可以促進免疫激活,從而用于治療腫瘤,這也是2007年諾貝爾醫學獎的成果。
而B細胞的激活與T細胞類似,只是它沒有MHC的限制性而已。
T細胞的成長之路
初始的T細胞根本沒有遇到過外界的抗原,但是要想在遇到他們時有相應的TCR對他們進行識別那么就只有一種辦法。就是事先制造好針對各種抗原物質的TCR克隆庫。事實上,機體是不會儲存有大量的針對某一種抗原的 T細胞的,而是只有少量的針對該抗原的T細胞,一旦激活后他們大量增殖,從而產生效應。
但是由于各種TCR產生是隨機的,也可能會產生很多沒有用的,他們甚至連MHC都識別不了,更不用指望他們能夠去識別什么特異性抗原了,因此這些useless的T細胞被清除掉了。同時,有些TCR甚至會識別到自身的被MHC結合的正??乖ㄕG闆r下,MHC并非空載,而是有正常抗原結合),這就會導致對自身細胞攻擊從而產生自身免疫性反應,因此這部分細胞也得除去,這叫做陰性選擇。最終大概平均100個T細胞中只有4個T細胞才是對機體有利的才會被保留下來,這就是嚴酷的淘汰模式。
CAR-T技術治療腫瘤
前面我們知道,T細胞的自然殺傷作用對腫瘤防御起著重要的作用,但是有個缺點,那就是激活特別復雜,有MHC的限制性,識別抗原的能力很差,不經過處理的抗原他是一點兒也識別不了,而B細胞識別能力強,但是免疫效應抗體似乎對腫瘤作用不太強。
因此如果能集中兩者的優勢,那就是在T細胞表面制造一個BCR,用來識別腫瘤抗原,當然由于是人工制造的,那么這種BCR也只能針對某一種腫瘤抗原而特異的識別,那么就會識別靶細胞后,啟動人肉炸彈去引爆腫瘤細胞來消滅他。這尤其在血液系統腫瘤治療中取得了一定的成效。