那些被我們誤解的“伙伴”——“幽門螺旋桿菌”Part 4

上一章節講到馬丁·布雷澤在成功的證實幽門螺旋桿菌具有強致癌性后，開始思考這種“壞”細菌在漫長的自然進化中變成人體釘子戶的原因，或許它對人是有益處的，只是暫時沒有被發現。在沒有任何具體研究頭緒的情況下，布雷澤需要先處理自己身體里的麻煩。實際上，自從布雷澤利用自己研發的試劑盒檢測出他的血液中存在著幽門螺旋桿菌抗體后，他就一直對未來可能的疾病隱患感到擔心。他的父親患有胃潰瘍，母親也來自胃癌高發的東歐地區，家族的病史再加上此前剛剛確認的幽門螺旋桿菌與胃癌之間的高度關聯性，這些都讓他不得不小心的面對體內很可能存在的致病細菌。要知道胃癌一旦發作，5年以上存活率僅有10%。所以他決定開始服用抗生素進行滅菌治療，順便也進行一次觀察實驗。

團隊進行了分工，理查德·皮克將通過布雷澤的鼻孔把一根導管深入到他的咽喉、食管直至胃部，完成內窺鏡檢查和胃部標本取樣，約翰·艾瑟頓利用取出的胃部樣品培養和分離幽門螺旋桿菌，吉列爾莫則要用測試盒不斷監控布雷澤血液中的抗體水平，跟蹤記錄他在服藥后的一段時間里幽門螺旋桿菌數量的變化，以此判斷治療效果。

對一般患者來說，下胃鏡取樣有一兩次就可以了，但是這伙人竟然連續下了17次胃鏡取樣。17次，有過胃鏡體驗的人估計想想都覺得恐怖。為什么要做這么多次呢？原因是布雷澤想反正也是進行一次記錄數據的醫療實驗，干脆多取一些樣本方便以后的研究使用。這當然是科研工作者奉獻精神的體現，不過這個過程真不是那么舒服的，每下一次鏡子都幾乎引起布雷澤的嘔吐反應，而且越往后越強烈。我想布雷澤是大概是不敢進行第18次了，不然真的如同下了地獄。好在一切檢查取樣總算順利完成了。

胃鏡的檢查報告顯示，布雷澤的胃非常健康，沒有任何不良現象，更不要說得什么胃炎胃潰瘍。布雷澤對這個結果很高興，并按照計劃開始服用抗生素。大家在接下來的幾天中就耐心的等待著艾瑟頓培養的螺旋桿菌的生長。可是奇怪的事情發生了，好長時間過去了，一顆菌株都沒有培養出來，而且這并不是某一份樣品的培養結果，是三份不同樣品的共同結果。這是怎么回事呢？布雷澤的血液中明明存在明確的抗體，他的胃里面為什么沒有采集到引發抗體出現的病菌呢？其實這點不難解釋，很可能是由于個體差異，布雷澤體內的抗體水平較高，這恰好抑制了幽門螺旋桿菌的生長。在布雷澤的胃部，幽門螺旋桿菌應該還是存在的，只不過數量非常稀少罷了，以至于有限的幾次采樣并沒有遇到這些稀疏分布的細菌。

再來看看最后一位負責監控布雷澤服藥效果的吉列爾莫的工作情況。盡管幽門螺旋桿菌無法培養出來，但是血液中的抗體水平仍然是可以檢測的。吉列爾莫在長達一年的試驗周期中，差不多每個月都會采集布雷澤的血樣，并用試劑盒檢測其中的抗體。連續的監測結果表明布雷澤的血液抗體水平在穩定而且顯著的下降，抗生素治療完全實現了預期效果。布雷澤未來的胃癌隱患終于解除了，他自己也長出了一口氣。然而不久之后，又出現了一個意外狀況。

就在布雷澤體內的幽門螺旋桿菌被清除干凈大約半年多以后，他開始在午飯和晚飯后經常性的感到胃灼熱現象，也就是我們中國人所說的“燒心”。在此之前，布雷澤從未出現過燒心的問題，他感到很奇怪，經過分析他認為這有可能是前一段時間連續服用抗生素藥物引起的副作用。之所以這么聯想是因為他在此前的一些學術交流場合中，曾經聽到同行議論過部分抗生素藥品有可能帶來胃灼熱問題。

所謂胃灼熱其實不是胃部的不適，而是胃上面的食管問題。人的食管是一條20厘米長的管道，管壁上布滿了潤滑粘液，起到輸運食物的作用。其功能非常像大型水壩的船閘，上下端是兩道肌肉組成的閥門。上面的閥門控制進食，一旦開啟，食物就被吞咽進入食道；下面的閥門是控制食物從食管滑入胃的開關，打開后，會有適量的小團食物墜入胃中進行消化。人可以主動的控制上端的閥門，也就是說可以做出吞咽動作，但是食管底部的閥門肌肉完全不受主動控制。它是由身體自動調節機制掌握開合的，這樣能夠保證食物均勻的平緩的進入到胃里。可以認為食管起到了一種食物緩沖區的作用，這點就更像船閘了。船只通過船閘向下游移動時，下方的船閘起初一定是緊閉著的，好隔離下游的水位。食管也是一樣，它底部的閥門通常都緊閉著，這個狀態有個重要的作用就是阻擋胃液倒流進入食管。胃液的酸性很強，相當于汽車車載鉛酸電池溶液的酸度，當它呆在胃里時由于存在著厚厚的粘膜層保護，胃壁細胞不會遭到侵蝕。可是胃液一旦進入其他器官，強酸性就會引起許多問題。胃液最容易越界進入的就是與它連接的上方食管，所以食管的末端必須有個閥門加以保護。可是這道閥門并不總是能正常工作，有的時候它會關閉不嚴。如此一來，胃液就有機會倒流進入食管，造成酸性侵蝕，帶來灼燒感，這就是燒心的由來。胃灼熱本身并不是大問題，通過飲食和休息的調節就可以進行控制，進一步的還可以通過降低胃酸水平的藥物加以緩解。但是如果胃灼熱長期反復的出現，逐漸積累對食管造成的侵害，慢慢就會發展成為其他更為嚴重的食管疾病，比如巴雷特食管癥，甚至是食道癌。這才會是真正的大麻煩。

話頭還說回布雷澤，他的食管現在就出現了狀況，經常性的發生胃灼熱.他猜測這是治療藥物的某種副作用，應該會逐漸好轉，所以并沒有太當回事。有一天，他的助手，也就是那位在此前實驗中給他下了17次胃鏡，再下一次布雷澤恨不得就得把他弄進18層地獄的理查德·皮克找到布雷澤咨詢一個研究方向的問題。自從布雷澤的團隊發明了方便實用的血清試劑盒以來，這個大利器產生的最大價值就在于讓成員們可以通過血樣方便準確的鑒定出人群當中的幽門螺旋桿菌攜帶者，而有了這個基準，就能輕松的進行各種疾病或其他各種指標與螺旋桿菌攜帶者的關聯性分析。舉個例子，你可以分析幽門螺旋桿菌攜帶者是不是更愛吃火鍋，也可以分析幽門螺旋桿菌攜帶者是不是更喜歡芝加哥公牛隊，甚至還可以分析帶菌者比不帶菌者的同性戀比例高出多少。總之，一切你想到的有趣的關聯現在都可以給出分析，只要讓你的目標人群全都留下血樣，再用試劑盒進行一次普遍篩查同時填寫一張愛好登記表就能夠完成。這里要順便說一句，在科學共同體的各個分支方向上，都存在著一種科研機構的主題優勢現象。什么是主題優勢，就是一旦某個科研團隊在某一項課題領域取得了突破，創立了一套獨門絕技或發明了一種殺手锏級別的工具，那么他們收獲的絕不會只是一次課題的高水平成果，而會是一大批成果。因為只要把領先的這種技術或者工具簡單的延伸、改進和反復應用在別的類似問題上，就可以同樣的產生出優秀的成果，發明數量眾多的論文。當然，從原創性角度來說，后面這些結果的貢獻其實要小得多。這就是一種主題優勢,用大家熟悉的話來說就是坑兒，誰一開始挖出的坑越大，誰的弟子徒孫就越有的吃。對于布雷澤團隊來說，幽門螺旋桿菌的血清抗體試劑盒就是他們挖出來的大坑，各種各樣的關聯性分析就是坑里的土豆。這個坑挖的非常大，只要你愿意刨，一定能多少刨出點結果來。這么說并不是揶揄科研中的主題優勢，實際上這種現象恰恰可以看做是那些偉大的技術創新降低自身邊際成本的一種方式，通過更多方向的高水平普及和應用能夠產生更好的收益。當然，也確實存在著有許多的團隊會進行低水平的重復應用和制造垃圾一樣的劣質論文。這不是坑的問題，而是人的問題，這樣的人是名副其實的坑人。

布雷澤的團隊成員自然不會去進行八卦研究，他們選擇的肯定是一些有意義的方向。皮克來找布雷澤就是討論這個問題。當時，皮克已經完成了cagA基因的陽性菌株和陰性菌株對胃部作用強弱的對比實驗，下面他想著手進行新的課題。由于團隊其他成員已經做了各種各樣的細菌和疾病關聯性的分析，皮克一時拿不定主意自己應該再做什么方向才好，便找布雷澤商量。恰好布雷澤當時正在鬧燒心，于是觸景生情建議皮克研究一下食管返流疾病和幽門螺旋桿菌之間會不會有潛在關聯性，也就是看看幽門螺旋桿菌會不會在食管返流疾病的成因方面扮演一定的角色。如果真的是有影響的話，那么很明顯，這個研究的預期結果將會是，攜帶幽門螺旋桿菌和罹患食道疾病兩者間呈現正相關性。布雷澤和皮克開始都是這么設想的，他們只是無法估計出這種正相關性的強弱罷了，而關聯性強度可以通過稍后的數據分析給出。

很快理查德·皮克完成了課題的數據準備，然后利用統計軟件進行了相關性分析，但是意想不到的結果出現了。攜帶病菌和食管返流疾病這二者之間，不但沒有正相關性，反而呈現出了強烈的負相關性。也就是說，沒有攜帶幽門螺旋桿菌的人患有食管返流疾病的概率反而比帶有細菌者更高，而且足足高出了2倍。這還不算，后續進行的更精確的實驗把這個概率估計修正為8倍。布雷澤馬上讓皮克再看看關鍵性的cagA基因和食管返流疾病之間的相關性如何，結果仍然是負相關，而且負相關的強度甚至超過了幽門螺旋桿菌。

所有的團隊成員都對這個結果感到吃驚，也有點迷茫，這和原本的預期截然相反。布雷澤開始也覺得奇怪，負相關！負相關！為什么是負相關？沒有病菌怎么反而不容易得病呢？突然間，他一下子醒悟過來，這不正是此前自己一直苦苦尋找的幽門螺旋桿菌的好處嗎？缺少幽門螺旋桿菌提高了食管返流疾病的罹患概率，那反過來就等于說存在幽門螺旋桿菌可以幫助人們降低食管疾病的風險。

一旦打開這個思路，似乎所有的線索都像拼圖一樣突然對上了，全都指向證實這個猜想。作為微生物學家，布雷澤很清楚這幾年來由于抗生素的使用，人群中總體的幽門螺旋桿菌攜帶者的比例是在下降的。如果自己上面的猜測是正確的，幽門螺旋桿菌可以抑制食管返流疾病出現的幾率，那么這些年食道疾病發病率應該相應上升才對。他馬上詢問了身邊的食管病專科醫生，并讓皮克查詢了相關醫療報告，得到的回答果然是肯定的。以巴雷特食管癥為例，它差不多是在1950年左右被發現，這是一種食管和胃結合部產生的病變，偶爾會演變成食管肺腺癌。最初食管肺腺癌占所有食管癌的比例不到5%，算是非常罕見。然而在此后的幾十年間，它的發病率節節攀升，目前已經占到全美國食管癌病例的80%，其他發達國家和地區情況基本類似。

就在此時，布雷澤還看到了德國的喬吉姆·拉本茨領銜的一個研究小組的研究報告，其結果更加有力的支持了他的想法。這個小組并不是研究幽門螺旋桿菌有什么好處的，他們花了幾十年時間專門致力于通過殺滅幽門螺旋桿菌來治療十二指腸潰瘍疾病。當時他們使用抗生素來清除病患體內的螺旋桿菌并不總是能成功，這個成功率大約在50%左右，所以很需要對比一下那些成功實施滅菌的患者和未能滅菌的患者兩組人員的身體情況。為此他們對照了許多病理指標，其中碰巧也包含食管疾病的相關數據。經過長期跟蹤積累的數據顯示，在滅菌失敗的一組患者當中，食管返流的發生率為12.9%；與之相對，在治療成功的人群中，食管返流比例則高達26%。沒細菌的人更容易有食管病，這和布雷澤團隊的結果高度吻合。

當以上結果剛剛公布時，科學界仍然習慣性的充滿了謹慎的質疑之聲。胃里的幽門螺旋桿菌怎么會影響食管返流呢？它具體又是怎么起到保護食管的作用呢？看來要想真正的回應各方疑問，就必須弄清幽門螺旋桿菌運行的底層細節。經過長期認真的分析，布雷澤終于揭開了這個謎團，原來幽門螺旋桿菌是在長期進化中形成的一種胃酸分泌平衡器。

人體消化系統相當于一整條廢舊機器的拆解回收流水線，進入這條流水線的各種食物是從別的生命機器里拆解下來的大塊機器殘骸。它們雖然已經失去了原有的活性與功能，但是這些殘骸上面掛滿了各種各樣可以重新利用的零件、機械結構或者充滿電力的電池組。把所有這些可再生資源回收利用起來，就可以滿足人體這臺生命機器的日常維修和運轉所需。這些大的殘骸，首先經過牙齒切割器，分割成較小的殘骸塊，方便后續的拆解工作；之后用唾液進行初步的清洗和濕潤送入調度室，通過食管的調度船閘，殘骸碎塊按順序被平緩的依次投放到后續消化系統的拆解流水作業線當中。拆解這些復雜的機器殘骸塊并不是一件簡單的事情，因為上面掛滿了不同類型的資源，所以需要多個工種相互配合。有些工人善于拆電池，有些工人善于拆支架，還有些工人善于拆螺絲，總之各有專長。這就對應于人體中各種不同的消化酶。偏趕上不同的工種又需要不同的工作環境，比如拆解碎金屬時可能需要高溫加熱，而拆解舊輪胎時可能需要低溫急凍，這對應于人體消化器官所需要的不同化學環境。盡管拆解作業工種復雜，所需環境又十分多樣，但是在進化力量的協調下，人體的消化系統仍然組成了一條神奇高效的流水線。比如在化學環境中，最基礎的就是酸性環境和堿性環境，有的消化酶工作在酸性中，有的就工作在堿性里。人體為此準備了不同的作業車間，胃里就是強酸車間，而緊接著的十二指腸就是堿性車間。這種安排是巧妙無比的，食物先經過強酸車間可以有效的殺滅細菌，保證后續作業的安全，之后立刻進入堿性車間，可以用堿液清洗掉通過上個車間后可能還帶有酸性殘液的食物。

每個車間的工作環境并不是一成不變的，而是根據周圍條件不斷地進行動態調節，相當于車間的中控室。在胃部，人體從水分子中分解得到的H離子和從食鹽中分解出來的CL離子通過專用管道泵入到胃部車間中，形成強烈的鹽酸。胃里面主要的工作機器人是胃蛋白酶，為了保護它們，這些機器人在沒有開始工作前都封裝在一個個的保護殼子當中，也就是胃蛋白酶原。當H粒子的濃度足夠高時，也就是酸性足夠強時，保護殼的蓋子被切掉，機器人鉆出來開始工作。這被稱作活化。胃酸的酸性必須保持在一個適度范圍內，既不能太強，也不能太弱。太強了車間的墻壁受不了，太弱了活化的要求達不到。

胃酸調節有很多種控制方式，有些屬于伴隨著生產活動的即時性調節，酸多了就馬上減少，酸少了就立刻添加。還有一些調控方式是長周期的，根據整個車間的老化狀況進行系統性的調整。這種方式就和幽門螺旋桿菌有關。活在胃部車間墻壁夾層當中的幽門螺旋桿菌相當于一種遍布車間墻壁的傳感器，當車間的酸性長時間偏高時，墻壁的外表面就會侵蝕的比較厲害，酸性開始刺激到幽門螺旋桿菌。而細菌一露頭，整個人體機器當中的防爆警察：免疫系統馬上就會發現，并立刻啟動炎癥反應進行滅菌。隨著炎癥的產生，整個墻壁紅了起來，這會激發出一種荷爾蒙信號給中控室，繼而把胃酸分泌的腺體，也就是那些胃酸噴頭的流量設定的更低，于是胃酸水平開始下降。當胃酸強度回落到一定程度后，墻壁的侵蝕減弱，幽門螺旋桿菌不在露出頭來。于是警察撤離，紅色警報解除，胃酸噴頭又逐漸加大流量。這是一種非常有效的調節手段，可以在很長時間內維持胃部車間的系統性平衡。但是當這個車間運行了經年累月，到了人體的中老年后，由于長期的浸泡侵蝕，墻壁的最外層永久性的剝落，幽門螺旋桿菌逐漸無法隱藏起來，紅色警報變成常態性的狀態，胃酸水平就再也上不來了，這就是我們前面所說的越是老年胃潰瘍發病率越低的原因。

如果選擇用強有力的抗生素把整個車間的幽門螺旋桿菌全部清除掉，相當于把這種抑制胃酸的紅色警報體系徹底終止，胃酸的濃度便無法提到有效降低。長此以往，如果食管的下級船閘再碰巧出現故障，強烈的胃酸就會沿著食管逆行形成灼燒，并有機會逐漸發展成為食道癌。所以幽門螺旋桿菌的益處就在于它能發出的紅色警報。

這一步的認知對于提升布雷澤的微生物系統觀起到了極大的推動作用，他開始意識到這種小小的細菌真正重要的角色其實是與免疫系統的互動。自然進化讓它所位于的原先看起來有些不倫不類的胃壁夾層位置，現在成了精心設計的內置報警層。它埋的既不深也不淺，剛好可以起到監控胃酸的作用，并據此影響全身的免疫調節。既然如此，為什么不走的更遠一點呢？會不會還有其他的免疫現象和這個夾縫中生存的微生物有關呢？