醫學遺傳學的興起

醫學遺傳學 Medical Genetics是臨床醫學與遺傳學相互滲透的邊緣學科。

一 生物化學實驗技術的發展

• 1901年，Garrod推測尿黑酸是酪氨酸的降解產物。1958年，La Du在肝活檢組織中發現缺乏尿黑酸氧化酶。隨著實驗技術的發展，越來越多的遺傳性酶缺乏導致的代謝病被發現。
• • 理論研究最經典的是血紅蛋白的研究。1949年，Pauling研究鐮形紅細胞貧血時，發現患者有一種異常的血紅蛋白分子HbS，電泳時不同于HbA，提出了分子病 molecular disease 的概念。1954年，Ingram查明HbSβ鏈第6位的谷氨酸變為纈氨酸。
• • 實際應用最經典是苯酮酸尿癥。1953年，Bickel提出，控制新生兒的苯丙氨酸攝入量，可以防止苯丙酸尿癥的發展。
• 20世紀50年代，發現某些藥物反應受遺傳控制。1959年，Vogel提出藥物遺傳學 Pharmacogenetics 的概念。
• 20世紀70年代，科學家發現，人體對一切環境因子的反應都受到遺傳的影響。1971年，Brewer提出生態遺傳學 Ecogenetics 的概念。

這些概念的提出、更新，更改了從科學家到普通人對遺傳的觀念。這些影響延續至今到普通人每個細小的生活方面。當我們回頭看，忽視人體遺傳背景不同的中醫學理論，特別是在“網絡養生”的一些觀念，十分偏頗。在去年諾貝爾獲獎的典禮上，西方特別強調，這次頒獎是獎勵從傳統藥物中發現新藥，而不是獎勵傳統中國醫學理論。因此，我們需要以進步的眼光發展傳統醫學，否則。。。

二 染色體研究的發展

• 對細胞染色體的研究推動了遺傳學的發展。

• • 1952年，TC Hsu 徐道覺 發現，分裂中的細胞經低滲處理，可以使細胞膨脹，染色體分離，更易于觀察。
• • 1956年，JH Tjio 蔣有興 使用 秋水仙堿 Colchicine 組織細胞進入分裂后期，是分裂中期細胞增加，便于觀察。
• • 1960年，Nowell 應用 植物凝集素 Phytohaeagglutinin；PHA 加速體外培養的人淋巴細胞母細胞進入分裂。同年，Moorhead 等 建立了人外周血體外培養和染色體制片等一整套技術。
• • 1956年，JH Tjio 和 Levan 對人胎肺細胞的研究，鑒定人類染色體數目為46條。同年，Ford 和 Hamerton 對人精原分裂中期的細胞的觀察確認了該結論。
• • 20世紀60年代，Caspersson等發現，用熒光染料氮芥喹吖因 Quinacrine Mustard 處理染色體，染色體不同區域顯示不同的熒光。不同染色體也有各自獨特的帶型。

• 在臨床上，對染色體的研究揭示了人類與染色體改變有關的疾病。

• • 1959年，Lejeune發現 Down 綜合征有47條染色體，多了21號染色體；Ford發現Turner綜合征僅有1條X染色體；Jacobs和Strong發現Klinefelter綜合征男性病人的性染色體是XXY型。
• • 1960年，美國費城研究組在慢性粒細胞性白血病 Chronic Myelocytic Leukemia；CML 患者的細胞內發現了特殊的染色體畸變，稱為 費城染色體/Ph1

這些研究結果集中于1960年前后，是生物學、遺傳學大進步的年代。建國后，我們與西方的差距也是從這個年代開始的。

三 免疫學研究技術的發展

遺傳病也有以免疫異常為表現的疾病。

• 1900年，Landsteiner 發現了ABO血型。此后，利用紅細胞凝集素發現了十幾種血型系統。
• 1941年，Levine提出，胎兒 紅細胞增多癥/新生兒溶血癥 是由胎母紅細胞抗原不相容引起 同種免疫 Alloimmunization 所致。
• 1952年，Dausset 和 Nenna在多次輸血患者體內發現白細胞凝集素。1958年，發現了第一個白細胞抗原Mac/HLA-A2+A28。
• 后續的許多發現揭示了多種免疫缺陷，免疫異常為主的遺傳病。

血型的發現救了很多人的性命，也打破了“滴血認親”的蒙昧觀念。白細胞抗原的發現，則使得器官移植成為可能。

四 分子生物學技術的發展

20世紀70年代，分子生物學技術的進步使得對遺傳學的研究進入了DNA的階段。

• 70年代，YW Kan 簡悅威 通過利用DNA限制性內切酶切割位點不變的特性，對胎兒羊水細胞DNA進行檢測，從而能夠做出是否罹患 α地中海貧血/鐮形紅細胞貧血 的診斷。這些疾病還包括 苯酮酸尿癥、血友病等。
• 90年代，基因治療進入了臨床。特別是近年腫瘤領域的Cart療法，為腫瘤病人帶來了希望。
• 反求遺傳學 reverse genetics出現。這種從基因型到表現型的研究方法，與傳統的思路不同。遺傳學家對不明的遺傳病進行了DNA標記連鎖分析，找到致病原因。例子略。
• 1986年，諾獎得主 Dulbecco 提出，我們必須對細胞的基因組全面了解，才能了解腫瘤。1990年，美國國會批準了15年的30億美金的人類基因組計劃 Human Genome Project；HGP，從連鎖圖/遺傳圖、物理圖、基因組測序，揭示人類30億堿基對的全序列。2004年，Nature公布了人類基因組的完成序列（常染色質）。

目前醫學遺傳學的分支學科如下：

• 細胞遺傳學 Cytogenetics
• 生化遺傳學 Biochemical Genetics
• 分子遺傳學 Molecular G
• 藥物遺傳學 Pharmacogenetics
• 免疫遺傳學 Immunogenetics
• 行為遺傳學 Behavioral G
• 生態遺傳學 Ecogenetics
• 輻射遺傳學 Radiation G
• 體細胞遺傳學 Somatic Cell G
• 癌遺傳學 Cancer G
• 群體遺傳學 Population G
• 臨床遺傳學 Clinical G
• 基因組學 Genomics
• 藥物基因組學 Pharmacogenomics

確切的講，20世紀70年代分子生物學的大進步，極大地推動了遺傳學的進展。從技術層面上講，不存在隔絕的領域。第二代測序技術的發展，使得個人測序成為可能。很可能，10年后孩子們戀愛前都要去測測DNA序列，看感情合不合適。：）

                                                             to be continued