最近在讀Jie Jack Li博士所著的《藥物考——發明之道》一書。作者在書中分別介紹了抗癌藥物、抗菌藥物、心血管藥物、性和藥物、精神藥物、糖尿病藥物、麻醉藥物、抗炎藥物這八類藥物中代表性藥物的研發過程。難為可貴的是，作者通過與一些“重磅炸彈”藥物研發的參與專家交流溝通，獲取了大量的一手資料和軼事，使得本書極具趣味性和真實性。借助本書回顧藥物研發史，我們可以發現在新藥的研發過程中機遇、堅持以及創新都起到了重要作用。
有準備的人才能抓住機遇
隨著藥物發現理論的不斷發展，以試錯法尋找新藥的時代已成為過去，但在一些重要藥物的發現過程中，運氣依然起到了重要的作用。順鉑的發現就是一個經典的例子。當初，研究者的動機是想研究電場對培養中的細胞生長的影響，結果意外發現實驗中所用的鉑電極能形成殺死腫瘤細胞的陽離子鉑。基于此發現，研究者通過系列實驗證明順鉑具有很好的抗癌活性。弗萊明發現青霉素的過程也可謂是運氣使然。如果弗萊明當初用消毒水沖洗并清潔了細菌培養皿，又或者他沒有把細菌培養皿留在實驗臺上，再或者他沒有忘記關實驗室的窗戶，更甚至于1928年夏倫敦的氣溫沒有先冷9天再熱6天，這些條件任一一條符合的話，我們中的大多數人恐怕都沒有機會來到這個世界上了。
回顧這些與運氣相伴的藥物的發現史，我們除了羨慕別人的好運氣，還應該思考為什么是這些人抓住了好運帶來的機遇。我認為敏銳的觀察力和對異常現象的好奇心是兩個重要的條件。還是以青霉素為例，弗萊明當時注意到葡萄球菌培養液中的細菌在有霉菌的部分都被溶解了。弗萊明認識到這種霉菌能抑制細菌的生長。在好奇心的驅動下，他進一步培養這種霉菌，分離到一種萃取物并將其命名為青霉素。在我們的日常實驗中，其實也經常會碰到實驗結果與預期假設不符的情況。而遇到這種情況時，我們應該仔細分析查找原因，新的發現也許就在這些異常結果之中。
堅持是新藥發現的敲門磚
對于藥物安全性和有效性的硬性要求，注定了新藥發現是一個屢敗屢戰的過程。1910年，埃爾利希與他的助手試驗了605個化合物，以期尋找對抗梅毒的藥物，結果都失敗了，但最后他們在第606個化合物砷凡納明上獲得了成功。1911年，該化合物以商品名灑爾佛散上市，但臨床使用中發現該化合物仍具有嚴重的副作用。1912年，比灑爾佛散更好的衍生物新灑爾佛散上市，而該化合物是埃爾利希測試過的第904號化合物。伴隨著高通量篩選、計算機輔助藥物設計以及眾多自動化技術的實現，對成千上萬個化合物進行篩選以尋找先導化合物已經是輕而易舉。但從先導化合物到最終新藥成功上市，這之中的每一步驟都伴隨著推倒重來的風險。作為藥物研發人員，應該正確對待每次失敗，從失敗中尋找原因和出路，堅持、堅持、再堅持，也許下一個就可以敲開成功的大門。
創新是新藥競爭力的核心所在
當前在市場銷售中大獲成功的“重磅炸彈”藥物大多都是在相應疾病治療領域的突破性產品。這種突破表現在更優的安全性、與原有手段不同的作用機制等方面。用于治療乳腺癌的赫賽汀（曲妥珠單抗）是第一個有靶點的癌癥治療藥物。2014年赫賽汀全球銷售額達到了巔峰的68億美元，赫賽汀曾經在很多年的時間里成為全球銷售額排名第三的藥品，在乳腺癌治療領域里獨樹一幟。截至到目前，這類藥物中還沒有哪一種銷售量能夠超過赫賽汀。輝瑞的“重磅炸彈”藥物立普妥（阿托伐他汀）在上市時已有多種同機制藥物在臨床上使用，但多項臨床試驗表明立普妥在安全性和有效性方面都要優于同類競品。因此，立普妥在1年內由剛上市時的3億美元銷售額增長至10億美元。2004，立普妥更是成為了世界藥物的銷售冠軍，銷售額達到了109億美元，成為第一個年銷售額超過100億美元的藥物。總結這些藥物成功的原因，我們可以發現大的治療領域以及優于同領域競品的藥物性質是兩大重要因素。由這兩大因素出發，我們來尋找創新的出發點：
- 在大領域內尋找未被滿足的臨床需求
大領域意味著大市場和高就診率。分析了解臨床常見疾病的治療方法的優缺點，可以為研發立項提供方向。 - 關注生理學領域的前沿動態
生理學領域的前沿動態可以為藥物發現提供潛在的靶點。及時跟進這些潛在靶點，是發現first-in-class藥物的必要前提。
對于個人工作的啟發
由于工作需要，我平時接觸了很多中藥方面的內容。由于很多中藥缺乏系統的整理和研究，很多人對于中藥有很大的誤解。但不容質疑的是，有很多中藥處方都是經過大量的臨床應用篩選總結出來的，可以說這部分驗方是前人為我們留下的藥物發現寶庫。本書中提到的強心藥洋地黃強心苷的發現過程讓我印象特別深刻。這里引述如下：
洋地黃的發現并非一帆風順，開始時是以失敗告終的。維特寧對一位水腫病患者治療了很久也沒見好轉。最后，他放棄了，并告訴那個病人他活不了多久了。幾個月后，那個病人回來了，而且身體十分健康。她告訴維特寧，她在絕望中從一個吉普寨女人那里得到了一種草藥茶，喝了以后就奇跡般的沒事了。維特寧找到那個吉普寨女人，并以三塊金幣（15美元）的價格向她購買了這秘密草藥茶的配方。經過對草藥茶成分的仔細研究分析，他在其中二十多種成分中正確地推斷出紫花毛地黃是其中的有效成分。……今天，從毛地黃葉中得到的洋地黃被進一步確認含有強心苷如地高辛和洋地黃毒苷。
除了洋地黃之外，如抗腫瘤藥長春花堿、紫杉醇，降脂藥洛伐他汀（中藥紅曲中即有此化合物），抗瘧藥青蒿素， 神經系統藥物東莨菪堿、毛果蕓香堿等都是從植物中發現的。這些例子都說明以臨床有效中藥驗方作為新藥發現的切入點，是行之有效的。而這也可能是古老中藥煥發新活力的途徑。
“以史為鑒，可以知興替”，也解藥物發現史，也可以為我們進行新藥研發提供啟發和思路。這本書值得每一位從事醫藥領域工作的人閱讀。Jie Jack Li還有另外兩本書也值得一看，分別是《“重磅炸彈”藥物:醫藥工業興衰錄》、《創新藥物發現:實踐、過程和展望》，如有機會也希望能與大家分享。
