Alpha-lipoic acid: A possible pharmacological agent for treating dry eye disease and retinopathy in diabetes
Clin Exp Pharmacol Physiol?.?2020 Dec;47(12):1883-1890. doi: 10.1111/1440-1681.13373.?Epub 2020 Jul 21.
PMID:?32621549??DOI:?10.1111/1440-1681.13373
IF=2.372（2015）index 0.606 (一般偏難)
摘要：α-硫辛酸（ALA）是天然存在的二硫醇微量營養素，可充當線粒體酶活性的輔助因子。由于其潛在的抗氧化劑活性，它被認為是“通用抗氧化劑”。先前的研究報道了ALA的藥理學優勢，例如血糖控制，改善的胰島素敏感性以及減輕糖尿病并發癥（如神經病變和心血管疾病）的發生。糖尿病患者中普遍存在干眼病和視網膜病。實驗研究證明了ALA在干眼癥和糖尿病性視網膜病中的有益作用。ALA可以通過下調角膜上皮細胞中基質金屬蛋白酶9的表達并激活眼表的抗氧化狀態來預防干眼癥。此外，它的直接抗氧化作用還可以防止氧化應激引起的角膜表面侵蝕和淚腺損害。ALA通過抑制O-聯結的β-N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶和核因子-κB活性并減輕氧化應激來預防糖尿病性視網膜病。它可以激活視網膜神經節細胞中的核因子紅系2相關因子2和AMP激活的蛋白激酶。在視網膜前病變糖尿病患者中進行的臨床試驗表明，含染料木黃酮和維生素的ALA可以保護視網膜細胞并降低糖尿病患者的炎癥作用。然而，很少有研究探索其在干眼病和糖尿病性視網膜病中的有益作用。因此，這篇評論文章討論了ALA在干眼病和糖尿病性視網膜病中的作用的最新進展，
關鍵字：?α-硫辛酸；抗氧化劑?糖尿病性視網膜病變;?干眼病?基質金屬蛋白酶?核因子紅系2相關因子2。
1引言
α-硫辛酸（ALA）1,2-二硫雜環戊酸酯-3-戊酸是一種天然存在的低分子量（206.32 g / mol）二硫醇微量營養素，可作為與線粒體代謝相關的生物能酶活性的輔助因子。1?ALA與丙酮酸脫氫酶，α-酮戊二酸脫氫酶，支鏈α-酮酸脫氫酶和甘氨酸裂解系統等酶的賴氨酸殘基的ε-氨基共價連接。1，2與硫醇基團此有機硫化合物在植物和動物中產生。動物的主要來源是肉，尤其是紅肉，而植物的主要來源是西蘭花，抱子甘藍，菠菜，馬鈴薯，番茄和豌豆。3，4它可以在哺乳動物細胞的線粒體中合成，發現在病理條件下會降低。5在人類中，ALA是在心臟，肝臟和腎臟中合成的。6商業ALA是R和S形式的外消旋混合物。天然存在的R形式充當線粒體酶的輔因子。7食物中R和S形式的絕對生物利用度均不超過40％，并且能夠穿越血腦和血視網膜屏障。8，9許多植物衍生的抗氧化劑，包括在ALA老化相關的病癥的治療用途最近進行了綜述。10
Hagen等人證明，飲食中補充2周的ALA可以改善線粒體功能，這可以通過增加老年大鼠的O?2消耗量和線粒體膜電位來證明。11?ALA或其鈀共軛形式可改善老年大鼠心肌和大腦中的電子傳輸鏈活性。12?-?14如防止心血管疾病，炎癥，衰老和認知功能障礙阿爾茨海默病ALA的許多生物活性吸引了其藥理好處。15?-?17?ALA的抗癌作用表現在各種癌細胞系。18，19該作用通過生長因子受體結合蛋白2（一種細胞信號通路的銜接蛋白和AMP激活的蛋白激酶（AMPK））介導，導致表皮生長因子受體（EGFR）和哺乳動物雷帕霉素S6信號轉導的靶標下調。途徑。20，21此外，ALA可以下調幾個蛋白激酶，包括粘著斑激酶，細胞外信號調節激酶1/2和蛋白激酶B這將最終抑制轉化生長因子β1信號的磷酸化。這被解釋為ALA對乳腺癌細胞抗侵襲作用的可能機制。22ALA或其還原形式的二氫硫辛酸（DHLA）可以直接或間接調節蛋白激酶C和AMPK的表達，這是細胞代謝的許多下游信號傳導途徑中的關鍵酶。23，24此外，作為過氧化物酶體增殖物激活受體α和γ的激動劑。25這些機制解釋了ALA對肥胖，非酒精性脂肪肝和肝纖維化的有益作用。26?-?28
由于氧化應激參與糖尿病并發癥的分子機制，因此ALA的抗氧化作用可用于其治療。大多數臨床研究表明，在減輕糖尿病患者的氧化應激，神經病以及與神經病有關的疼痛和感覺異常方面具有藥理作用。29，30。然而，最近的薈萃分析與安慰劑相比時結束ALA的對血糖控制和胰島素敏感性的影響不顯著。31在2型糖尿病患者中普遍存在視網膜病變和干眼癥。32實驗研究證明ALA在干眼病和糖尿病性視網膜病中的有效性。但是，尚未通過臨床試驗確定其在這些眼部疾病中的作用。因此，本文綜述了ALA在干眼病和糖尿病性視網膜病中的作用。截至2020年6月，在PubMed，Scopus和Web of Science中使用搜索詞α-硫辛酸和眼部疾病或干眼癥或糖尿病性視網膜病變對相關文章進行了文獻檢索。
2 硫辛酸的抗氧化劑和抗炎活性
α-硫辛酸是一種強大的抗氧化劑分子，因此被認為是“通用抗氧化劑”。ALA和DHLA的抗氧化和抗炎作用如圖1所示?。通過基于NAD（P）H的反應，ALA易于從飲食中吸收，運輸到細胞并在肝臟中還原為DHLA。由于它可溶于水和脂肪，因此廣泛分布在細胞膜和細胞質中。33?ALA的氧化形式和還原形式均具有抗氧化性能。1，33，34的范圍內的氧化還原活性含硫天然產品，包括ALA的藥理學性質被關聯到硫醇基團。35ALA的潛在抗氧化作用可以歸因于直接活性氧（ROS）清除能力，金屬離子螯合能力和恢復細胞抗氧化劑的能力，例如還原型谷胱甘肽（GSH），輔酶Q，維生素C和E含量。11，34，36研究已經證明ALA可以提高下降在肝細胞和心肌細胞中GSH，維生素C，維生素E和輔酶Q的水平。36發現ALA的脂質體制劑可增強其抗氧化能力。37在ALA的ROS清除特性中，在生物系統中已證明清除了羥基自由基，次氯酸，過氧自由基和單線態氧。38它還可能通過過渡金屬螯合發揮抗氧化作用。ALA可以螯合Fe?2+和Cu?2+，從而防止氧化還原活性金屬介導的反應，如Fenton和Haber-Weiss反應。2，39，40此外，由于金屬螯合性質它可以有效地減輕與重金屬中毒有關的毒性。
α-硫辛酸可以增加主要抗氧化劑的基因表達，例如超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）。該作用是通過氧化還原敏感的轉錄因子，核因子erythroid-2相關因子2（Nrf2）的穩定和核易位介導的。41由于Nrf2阻斷了核因子-κB（NF-κB）的活化，因此可以解釋ALA的Nrf2活化和抗氧化特性，因為它具有抗炎作用。41此外，人類神經母細胞瘤細胞中顯示出一種新型的ALA抗炎機制，它可以使DNA甲基化，從而下調炎性細胞因子白介素（IL）-1β和IL-6的水平。42
體外和體內研究均表明ALA和DHLA的促氧化特性。DHLA的促氧化特性可能是通過羥基自由基的產生介導的。15此外，ALA和DHLA已顯示出可促進離體大鼠肝臟線粒體中線粒體通透性的轉變，從而產生過量的ROS（如超氧陰離子）。DHLA刺激大鼠肝線粒體和線粒體下顆粒中超氧陰離子的產生。43因此，選擇合適的ALA藥理劑量對于限制其抗氧化作用至關重要。44為確定老年人群體中ALA的耐受性而進行的一項研究得出的結論是，每天600毫克一餐，連續5天的口服劑量耐受性良好。45但是，較高劑量可能產生上消化道副作用和潮紅感。45
3 硫辛酸在眼病中的作用
3.1干眼癥
干眼病是一種與年齡有關的多因素慢性疾病，會因淚液產生中斷和角膜上皮完整性喪失而影響眼表。此病最初會引起輕度不適。以后，它可能導致眼表疤痕，可能導致不可逆的視力損害。淚腺中淚液的產生與神經內分泌，激素和免疫學因素有關。帶有角膜上皮的眼淚可保持眼表的水合作用和表面光滑度。眼膜，眼角膜和房水中的酶抗氧化劑和非酶抗氧化劑可提供抗氧化應激的保護。抗氧化劑關鍵酶SOD，CAT和GPx，46，47在正常角膜上皮，抗氧化酶活性的順序被報告為SOD> CAT> GPx的。48除此之外，眼淚蛋白乳鐵蛋白和S100A還有助于眼表的抗氧化防御。
經常與干眼癥有關的環境因素包括暴露于污染物，臭氧，紫外線輻射以及長期使用防腐眼藥水（如治療青光眼）。49這些因素會增加氧化應激，從而導致眼表發炎。50，51在干眼疾病的病理生理學活性氧和氮物種的重要的作用是通過增加證明在眼表面組織8-羥基脫氧鳥苷2，4-羥基壬烯醛，丙二醛和硝基酪氨酸水平。49，52?-?54?ROS的水平和活性保護酶導致的氧化性損傷和眼表面炎癥之間的不平衡。49，55減少的結膜上皮抗氧化酶（SOD，CAT和GPX）的表達是在與干眼疾病的受試者中發現。56干眼動物模型表明，氧化產物在角膜上皮中積累。57?Kruk等人發現，增加的氧化應激反過來會導致眼表發炎和干眼癥的發生。58
眼淚中基質金屬蛋白酶（MMP）及其抑制劑之間平衡的改變是與眼表疾病相關的病理生理機制之一。59，60在氧化應激，MMP的在角膜上皮屏障（對-和反式-細胞上皮）的分子的破壞作用在干眼病進行了說明。61，62?MMP-9過度表達已被證明在干眼病。63類似于Kelch的ECH相關蛋白1（Keap1）-Nrf2抗氧化反應元件途徑在調節抗氧化劑基因的表達，維持角膜上皮細胞的抗氧化劑狀態并從而保護眼表免受干眼癥的影響中起著關鍵作用。64，65因此，Nfr-2在角膜上皮細胞中的激活可以間接增強抗氧化防御能力，例如SOD，CAT和GPx。66最近的一項研究得出結論，在干眼模型中，Nrf-2激活劑可有效抵抗角膜上皮細胞損傷。67
僅少數研究提出氧化應激作為干眼病局部治療的靶標。49，68的氧化應激和ALA的干眼疾病中的作用描述于圖?2。最近的體外和體內研究表明，ALA可以下調MMP-2和MMP-9的表達并增加其組織抑制劑在眼淚中的表達。69，70個研究在動物模型表明，ALA和硒蛋白P可以有助于減輕氧化應激的眼表。71?ALA通過激活眼表細胞中的Nrf-2來增加淚腺過氧化物酶并恢復淚腺產生。72ALA對大鼠輻射性淚腺損傷具有保護作用，其作用是通過抑制活化的T細胞表達和NF-κB信號傳導途徑介導的，從而提示ALA在干眼癥中可能具有治療作用。73
糖尿病患者中普遍存在干眼病。32在2型糖尿病患者中，糖尿病視網膜病變與干眼癥之間存在顯著相關性。74糖尿病患者血糖控制不佳也與干眼癥發生率相關。75糖尿病中干眼癥的可能機制與高血糖癥有關，高血糖癥可能導致高淚膜滲透壓和眼表發炎。由于淚腺的神??經病變，這種炎癥和氧化應激降低了杯狀細胞密度，結膜上皮鱗狀化生以及淚液產生不足。76?-?78ALA的降血糖，抗炎和抗氧化作用可能對糖尿病相關的干眼癥有效。然而，需要更多的研究來確定其在干眼病中的作用。
3.2糖尿病性視網膜病
糖尿病性視網膜病仍然是糖尿病的主要眼部并發癥之一。已經證明包括氧化應激和炎癥在內的各種機制可導致糖尿病性視網膜病的形成。79葡萄糖的自動氧化，高級糖基化終產物的形成增加以及醛糖還原酶和蛋白激酶C活性的增加，是導致糖尿病視網膜多種細胞類型中ROS形成的因素。65糖尿病視網膜病變的病理生理學也報道了腎素-血管緊張素過度活化，血液血液動力學變化，白細胞介導的內皮細胞損傷以及視網膜毛細血管基底膜灌注不足和增厚。80?-?83高血糖癥會在己糖胺的生物合成途徑中誘導O-連接的β-N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶活性的激活。這種增強的O-連接的β-N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶活性產生了O-連接的β-N-乙酰氨基葡萄糖信號傳導，這與糖尿病性視網膜病的發病機理有關。84，85???-GlcNAcylation在高血糖狀態可以激活NF-κB，炎性轉錄因子。86由于視網膜神經節細胞（RGC）死亡，氧化應激和炎癥在糖尿病性視網膜病變的發展中起著重要作用。86
在圖3中描述了ALA在糖尿病性視網膜病中的作用?。ALA在線粒體生物能反應中的作用以及在細胞膜和細胞溶質中作為抗氧化劑的作用可以顯著控制糖尿病性視網膜病變，神經病變和其他血管疾病。29此外，ALA可以增強血管內皮細胞對內皮細胞的抗氧化防御能力。87?Inman等人已經證明飲食療法可以減輕氧化應激，從而改善青光眼的RGC存活率。88?ALA補充4-11個月可以改變與氧化應激相關的基因和蛋白質的表達。88與對照組相比，ALA治療組的RGC數和軸突轉運，軸突數和軸突完整性發生了變化。88所測量的視網膜脂質過氧化，蛋白質亞硝基化和DNA氧化水平支持了這一效果。ALA可以激活內皮型一氧化氮合酶產生一氧化氮，改善內皮功能，并抑制糖尿病患者的糖基化反應。29，89
Nrf2在氧化應激過程中在視網膜中的保護作用被證明。90然而，糖尿病患者的高血糖水平可能有助于Keap1的表觀遺傳修飾，以增加其在細胞質中的水平，并且在糖尿病性視網膜病變中觀察到Nrf2的相關失活。91，92?ALA增強的Nrf-2的視網膜神經元的核易位。93
為ALA提出的另一種保護糖尿病小鼠RGC的機制是通過激活AMPK和抑制O-連接的β-N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶活性來介導的。94?ALA可以抑制糖尿病動物視網膜中的NF-kB活化和血管內皮生長因子的作用。95在視網膜病變前期糖尿病患者中進行的臨床試驗表明，以染料木黃酮和維生素進行的ALA劑量為400 mg / d持續2個月可以保護視網膜細胞。96最近的一項研究表明，以600 mg / d的ALA對糖尿病患者的抗炎作用持續4個月。97但是，Haritoglou等人進行的臨床試驗表明，每天的ALA（600毫克，持續2年）不能預防在胰島素依賴型糖尿病患者中發生具有臨床意義的黃斑水腫。98因此，需要更多的研究來確定ALA在糖尿病性視網膜病中的作用。
4 結論與未來展望
硫辛酸被認為是“通用抗氧化劑”。ALA的抗氧化作用與直接ROS清除能力，金屬離子螯合能力及其恢復細胞抗氧化劑的能力有關。ROS和抗氧化劑含量之間的不平衡會導致眼表的氧化損傷和炎癥。動物模型研究表明，ALA和硒蛋白P可能有助于緩解眼表的氧化應激。ALA增加了淚腺過氧化物酶的活性并恢復了淚腺的產生，從而改善了干眼癥。還發現ALA對糖尿病性視網膜病有效。它通過誘導Keap1-Nrf2-ARE信號通路在視網膜中發揮抗氧化應激的神經保護作用。O-連接的β-N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶活性。通過抗氧化活性，ALA可以抑制細胞凋亡并維持RGC。臨床試驗發現口服ALA（600 mg / d）可以有效緩解糖尿病患者中輕度至中度多發性神經病的作用，范圍為40天至4年。99?-?101短期ALA治療（600毫克/千克，靜脈注射8周）可以改善在糖尿病患者中早期腎病。102口服劑量為1300 mg / d的ALA以及維生素E或二十碳五烯酸和能量受限的飲食8-10周可減輕肥胖癥的體重。26，103最近的研究結果發現，連續六個月給予ALA以及其他抗氧化劑和二十二碳六烯酸可減輕原發性開角型青光眼患者的氧化應激，而沒有任何不良影響。104制備了一種基于納米膠束的ALA滴眼劑，用于糖尿病相關的角膜治療，它可以增強ALA的角膜通透性，穩定性，溶解性和積累。105ALA預防這些糖尿病并發癥的有益作用是值得的。但是，在糖尿病患者中使用ALA治療眼病（如干眼癥和糖尿病性視網膜病）的臨床試驗尚不足以支持其有益作用。盡管進行了臨床和臨床前研究，但仍需要使用不同的口服劑量或ALA滴眼劑進行更有針對性的長期臨床試驗，以探索其在眼部疾病中的治療潛力。
致謝
作者非常感謝印度印度喀拉拉邦Elthuruth，Thrissur，St。Aloysius HSS英語系Babitha NV，高級HSST，英語系的寶貴幫助。
利益沖突
作者聲明沒有潛在的利益沖突。
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