前沿
? ? ? ??隨著4+7帶量采購范圍的進一步擴大，創新藥以及研發過程中的伴隨診斷服務接下來會受到越來越多的重視。免疫治療相關的創新藥中，隨著5月份第五家PD-1藥物--卡瑞麗珠單抗獲批，以及前四家藥企PD-1藥物定價的相對親民化（圖1），國內腫瘤免疫治療方向以PD-1為代表的浪潮可能已經過去。免疫細胞治療方面，自2017年的風箏制藥和諾華的兩款CAR-T療法（圖2）獲批，雖然其研發管線蓬勃發展，實體瘤方面的研究也一直在往前推進，但受細胞因子釋放綜合征等毒副作用，以及高昂的成本和售價等因素影響，目前上市的CAR-T藥物的銷售目標實現情況似乎并不理想。以奧拉帕利和尼拉帕利等PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑為代表的腫瘤靶向藥物、罕見病相關孤兒藥、感染以及心血管藥物應該是二代測序在藥物研發中的另一個廣闊場景（圖3）。
一. PARP抑制劑藥物
? ? ? ? 報道顯示對于卵巢癌患者，無論是否攜帶生殖細胞系BRCA突變，以及HRD是否陽性，均可從尼拉帕利藥物獲益（圖4）。同時國內外眾多制藥公司對PARP抑制劑藥物也是興趣高漲（圖5），合成致死學說在問世90年后終于開花結果。參考靶向NTRK融合的拉羅替尼作為廣譜適應癥藥物獲批，PARP抑制劑藥物必然也會快速往廣譜適應癥方面拓展。在卵巢癌之外的其它癌種上，如胰腺癌，胃癌等，BRCA 以及BRCA外的其它DNA修復通路上的相關基因突變都有可能作為區分潛在獲益患者的生物標志物。
二. 罕見病藥物研發
? ? ?全球范圍內的罕見病約7000多種，5000多萬患者，單基因（孟德爾遺傳病）疾病約占80 % 。由于罕見病患病人數少、市場需求小、研發成本高，治療藥物研發受制藥企業關注低，因此用于預防、診斷、治療罕見病的藥物常稱"孤兒藥"。 目前二代測序在單基因病方面最成熟的應用莫過于無創產前診斷(NIPT)，但目前NIPT以及NIPT plus能夠檢測的單基因病范圍非常有限，而且目前對孕婦做到100%的全覆蓋也是不可能的。因此罕見病患者群體規模上短期內不會因產前診斷技術的推廣而有明顯的下降。
? ? ?近年來，醫藥公司的藥物研發管線中罕見病相關的研發項目顯著增多：一方面得益于通過生物標志物對癌癥患者的細分，讓很多基于生物標志物開發的抗癌療法獲得了孤兒藥資格；另一方面，監管機構對罕見病藥物開發的優惠政策和罕見病患者群體提高對罕見病關注的努力也推動了醫藥公司在這方面的投入。至今，生物制藥研究公司仍然繼續研發566個藥物治療罕見病。研發的藥物包括：151個罕見癌癥藥和82個罕見血液瘤藥物，148個基因遺傳性疾病，包括囊性纖維化、脊髓性肌肉萎縮癥。38個神經紊亂藥物包括肌萎縮側索硬化癥和癲癇。?
? ? ? 2018年我國發布的《第一批罕見病》目錄涉及的121種疾病中，國內有上市治療藥物的罕見病共計16種，僅占121種疾病的13%，上市藥物數量為34個。目前雖然國內的孤兒藥相關政策還沒有建立起來，但國內目前在研仿的罕見病藥物約有14種，隨著以后相關鼓勵政策的落地，相信會有越來越多的新興藥企加入到罕見病藥物開發中。 罕見病中單基因病相關的基因檢測及孤兒藥上市后的伴隨診斷都會是二代以及三代測序技術（重復序列區域的INDEL、CNV等結構變異）的另一個應用場景。
未完待續。。。
