藥物與男性生殖

鎖定這個題目源于前段時間的一個患者咨詢：育齡期男性，IgA腎病，前期服用硫唑嘌呤，現已停藥1個月，目前正在服用纈沙坦，現在打算要小孩，問之前和現在的用藥對胎兒是否有影響，是否需要停用纈沙坦之后才考慮備孕？

由于診療水平的提高以及部分疾病的年輕化，越來越多的年輕患者需要長期甚至終身服藥，公眾對藥物妊娠安全性的認知需求也隨之增加。對于母親來講，胎兒在宮腔內的藥物暴露時間長，重要臟器發育受到藥物影響的風險大，所以妊娠婦女用藥安全性問題一直以來受到很大的關注；但對于僅僅提供單細胞精子的男性來講，藥物對子代的影響顯然要小得多，相應的文獻資料也非常有限。

藥物主要從以下四條途徑影響男性生殖：（1）直接作用于性腺，影響生精細胞功能（如腫瘤化療藥物）；（2）影響人體內激素的正常分泌（如雄激素或抗雄激素等）；（3）損害排精功能；（4）對男性性欲產生負面影響（如部分降壓藥，抗抑郁藥等）。

雖然有部分藥物對男性生殖產生不良影響，但現有的文獻資料表明，藥物并不直接影響胎兒發育，而精子的形成受眾多環境因素影響，且正常精子本身就有約10%的畸形率，所以對于絕大多數藥物而言，男性患者備孕期間并不需要停用；如備孕失敗，再回頭考慮是否是以上高危藥物的影響。本文不打算贅述所有影響男性生殖的藥物，而僅僅聚焦于可能存在子代風險，建議妊娠前最好停用的藥物。

精原細胞發育成為成熟的精子是一個增殖分化十分活躍的過程，大約需歷時3個月，如果在此期間使用了抗代謝增殖類藥物（抗腫瘤藥物，免疫抑制劑等）將可能影響精子的質量。

1）烷化劑，直接細胞毒作用，破壞DNA影響細胞分裂，殺傷力大。此類藥物包括環磷酰胺、苯丁酸氮芥、鉑類以及白消安等。其生殖毒性與累計劑量相關；以應用最廣泛的環磷酰胺為例，當累計劑量達到6-10g時，可能造成不可逆的無精癥，其他烷化劑達到一定累計劑量后也可能造成不可逆的生殖毒性。鑒于此，此類藥物需停藥3個月才考慮開始妊娠，部分專家甚至建議停藥更長時間（如9-12個月）以減少藥物對精原細胞的影響。

2）甲氨喋呤，抗葉酸代謝，可逆性的影響精子生成，雖然現有的臨床報道發現該藥子代致畸的風險很低，但鑒于其對精子形成的不良影響，說明書建議最好停藥3個月才考慮備孕。

3）嗎替麥考酚酯，臨床常用的免疫抑制劑，抗嘌呤合成，雖然沒有發現該藥對精子形成的影響，但有報道45例服用該藥的男性有6例出現子代畸形，因此說明書建議該藥需至少停藥3個月。

4）來氟米特，抗代謝藥物，目前尚無該藥男性生殖安全性的相關報道，因此并無直接證據證明該藥存在風險，因此需權衡疾病惡化及未知的子代風險，若考慮停藥，說明書建議該藥至少需停用兩年（因為其活性代謝產物半衰期長），為加快藥物排泄，可以給予膽消胺（8g po tid*11d），這樣可以減少停藥時間。

5）柳氮磺吡啶，研究發現，該藥可能造成可逆的無精癥或少精癥，改變正常精子比例等不良影響，雖然缺乏該藥直接致畸的證據，仍然建議需停藥3月。

硫唑嘌呤與嗎替麥考酚酯藥理作用相似，在自身免疫病及器官移植患者中應用廣泛，目前尚未發現該藥對男性生殖的不良影響。另外兩種常用的鈣調磷酸酶抑制劑環孢素和他克莫司尚未發現其生殖毒性。

從以上文獻回顧來看，藥物的男性子代生殖毒性資料確實乏善可稱，現有的報道可以看到其風險還是相對較低的，一些藥物的風險尚處于未知狀態。在此姑且說說本文作者的意見：一、若使用影響男性生殖的高危藥品（主要是抗代謝增殖類藥物），如果僅是短期內使用，為安全起見，可以停藥3月后再妊娠（根據不同藥物的藥動學特點可能略有調整）；二、若病情需要長期用藥，可以考慮換用同類風險較低的藥物，或在患者充分知情同意的情況下繼續用藥同時妊娠。

課后題：文初的這個咨詢，你的建議是什么？

最后跑個題，借NEJM前主編Amold Relman的一段話做結語：很多人認為醫療決策是基于確定的科學依據：事實明確，疾病的診斷和治療有統一標準。實際上并非完全如此，很多決策會是基于推測、慣例、便利和習慣。希望醫患雙方多一點溝通與合作，讓患者本人更多參與到自身疾病的治療決策中來。

主要參考文獻：

1. Effects of cytotoxic agents on gonadalfunction in adult men. www.uptodate.com

2.Effects of antiinflammatory andimmunosuppressive drugs on gonadal function in men with rheumatic diseases. www.uptodate.com