編者按：
美國名牌大學教授稱之為“天才小子”（boy genius）、美國《科學家》雜志稱為“基因編輯領域的邁達斯（The Midas of Methods)”、在國際科學界閃閃發光的新星、更被視為今年諾貝爾獎的熱門候選人，是什么成就了這位年僅33歲的青年科學家？他所掌握的生物學領域引人矚目的基因編輯技術將如何改變人們研究科學的方式？
文 | 陳曉雪
11月2日下午2點，清華大學鄭裕彤講堂的工作人員還在調試講臺上的麥克風和投影儀，就開始有人在斷斷續續入場。
一位專程從武漢趕來的華中農業大學大四的小伙子運氣不錯，2點20分左右搶到了第二排的位置。
下午3點左右， 講堂內所有的座位已被學生和書本、書包和水杯所占領。
后門的人越來越多。不知道誰喊了一聲，“清華的學生不能這么沒素質，人沒來怎么能占座呢？”頃刻間，所有的空座位被填滿。
清華大學醫學院一位博士研究生打電話跟同學說，“你要是4點到，肯定不用來了。實在來得太晚了。”
她說的沒錯。臨近下午4點，講堂內兩邊的過道和講臺前面的空地已經擠滿了人，還有人不斷地嘗試從前門進入，被工作人員一次次攔住。
清華大學醫學院研究員、主持人洪波不得不在報告開始前提醒聽眾盡量不要走動，保持現狀，清華麥戈文腦科學研究所院長、主持人鐘毅則用“水泄不通”來形容此刻的鄭裕彤講堂。
是的，被學生熱情追捧的“生物學界最火的明星”張鋒來了。
張鋒是誰？
張鋒是麻省理工學院（MIT）與哈佛大學博德研究所的核心成員，MIT麥戈文腦研究所研究員，同時是MIT大腦與認知科學系和生物工程系的助理教授。
張鋒1983年出生于河北石家莊，11歲那年隨父母移民美國愛荷華州首府得梅因。他本科畢業于哈佛大學化學物理專業，2009年獲得哈佛大學化學與生物工程博士學位。
現年33歲的張鋒與最為接近諾貝爾獎的兩個領域有著密切的聯系，一個是可能用于治療自閉癥、精神分裂癥等神經性疾病的光遺傳學技術（optogenetics），一個是擁有魔法般能力的基因編輯系統CRISPR。
光遺傳學技術源自一種藻類蛋白，這種蛋白對光線非常敏感，將該蛋白插入神經元細胞之后就相當于在神經細胞當中安裝了一個開關，科研人員可以通過是否給予光照刺激的方法打開或者關上這個開關，通過這種方式對細胞進行調控。光遺傳學技術現在被廣泛應用于對某種特定種類的神經元細胞的功能開展研究，以及對抑郁癥或自閉癥患者神經通路異常情況的研究等。
斯坦福大學的科學家Karl Deisseroth是張鋒讀博期間的導師，他和MIT教授Edward Boyden是公認的光遺傳學技術主要貢獻者。在Deisseroth實驗室期間，雖只是一名研究生，張鋒卻深度參與到光遺傳學技術的研究。“他的技術對光遺傳學研究至關重要，其他研究者只是將光感的離子通道插入到神經元來控制它們的活動，但只有張鋒在哺乳動物細胞里使這一系統得到優化。”Deisseroth曾經評價道。
幾年之后，張鋒取得了使他躋身于世界一流生物學家行列的發現：成功實現利用CRISPR-Cas9系統對哺乳動物細胞進行快速、高效、簡便的基因編輯。
CRISPR（規律成簇的間隔短回文重復序列，Clustered Regurlarly Interspaced Short Palindromic Repeats）是細菌和古細菌在長期演化的過程中形成的一種適應性免疫防御系統，可用來對抗外來的病毒和DNA，由西班牙科學家Francisco Mojica最早發現其位點特征。2013年1月，張鋒實驗室證實，利用CRISPR-Cas9系統可以對人和小鼠的細胞進行基因編輯，揭示出CRISPR-Cas9的巨大潛力。
諾貝爾獎生理學或醫藥學得主、美國遺傳學家與分子生物學家Phillip Sharp評論說，“（CRISPR-Cas9）正在改變我們研究科學的方式”。
近些年來，CRISPR-Cas9已經成為生物學領域最為引人矚目的基因編輯技術，科學家用它來編輯農作物、家畜甚至是人類胚胎。
張鋒在清華說了什么
張鋒在清華的報告主題是“使用CRISPR-Cas系統進行基因組編輯”。他首先介紹了CRIPSR-Cas9發現的歷史，并講述了自己實驗室近五年來的工作。清華大學麥戈文腦科學研究所將之總結為，張鋒實驗室最早實現利用CRISPR-Cas9系統對哺乳動物細胞進行基因編輯，后逐步建立并完善了基因組水平的功能缺失（loss-of-function）和功能獲得（gain-of-function）的篩選體系，開發出高效激發內源性基因轉錄的SAM系統（Synergistic Activation Mediator system）等。
最近，張鋒的實驗室還確認了一種新的CRISPR蛋白Cpf1可用于基因編輯。與Cas9相比，Cpf1系統在切割DNA過程中僅需要一個RNA，而且Cpf1酶比標準的SpCas9更小，更容易進入細胞和組織之中；Cpf1剪切形成的粘性末端讓DNA插入更可控，同時因為剪切識別位點很遠，使得剪切位置更加靈活。這一成果刊登于今年9月的Cell雜志。CRISPR-Cpf1的使用可能將克服CRISPR-Cas9系統應用中的一些限制，并對在非分裂的細胞中實現基因編輯提供了一定潛在的幫助。
當天進行報告的還有張鋒指導過的博士生、現博德研究所博士后叢樂。他在報告中繼續探討了如何實現CRISPR-Cas基因編輯系統在醫療領域的應用。
現場問答回應專利爭議
在觀眾問答環節，張鋒就公眾關心的基因編輯技術與倫理、CRISPR-Cas9專利等問題進行了解答與回應。
反對基因定制嬰兒
隨著CRISPR-Cas9基因編輯技術不斷成熟，公眾越來越關注其應用前景以及可能存在的倫理問題。
今天3月，《麻省理工科技評論》發表評論性文章稱，科學家已經研發出可以編輯人類生殖細胞的技術，也就是可以改變未來孩子們的基因，人們擔心，對生殖細胞進行基因改造將會創造出一個由超級人類和為有錢人定制嬰兒的工程師構成的反烏托邦社會。
對于備受公眾關注的基因編輯嬰兒（gene-editing baby），張鋒認為，從長期來看，基因編輯技術發展到了能夠達到治療一些遺傳性疾病，“我覺得大多數人會認可這一點（通過基因編輯治療遺傳性疾病）”。他舉例說，“如果一對父母想要孩子，但他們都有某種突變的遺傳疾病，用基因編輯技術來修復胎兒的這些突變是有可能的。”
不過張鋒同時表示，基因編輯技術要想達到實現精準治療的程度，還需要很長一段時間。
而對有目的地去設計嬰兒的某些特性，張鋒表示完全反對：“這樣的風險是很大的，因為我們對生物遺傳系統的復雜程度還知之甚少，要是直接引入某些突變，你無法預測它在整個系統中出現什么樣的反應”。
今年4月，中山大學副教授黃軍就團隊利用CRISPR-Cas9技術試圖修改人類胚胎中可能導致地中海貧血癥的β-珠蛋白HBB基因，曾引發國內外科學界關于基因編輯技術與倫理的激烈討論。張鋒表示，雖然他沒有評審這篇論文，但讀過論文之后，“我覺得它的結論有一定的合理性”。他指出，黃軍就團隊的研究有三個發現：首先，基因組編輯的效率不夠高，會導致胚胎出現很高的嵌合性；其次，修復效率不夠高，沒有100%剪切重組修正靶向基因；第三，脫靶率較高，不夠精確。“論文最后的結論是，我們目前還不能夠使用基因編輯去治療遺傳疾病。我覺得這個結論非常謹慎客觀。”張鋒說。同時，考慮到中山大學使用的人類胚胎是三核受精卵（一個卵細胞核兩個精子細胞核），即不能發育為正常胚胎的受精卵，張鋒評價說，“這也是一個非常聰明的選擇，這在IVF（體外受精）也是經常發生的事情”。
謹慎改造其他物種
Gene drive最早由倫敦帝國理工學院進化遺傳學家Austin Burt在2003年提出，是一個能夠快速將特定性狀擴散到群體中去的系統。一般來說，物種中都會存在被遺傳概率比普通基因高的一些基因。利用這些特殊基因的遺傳偏好，理論上可以將人為改造的基因散播到野生群體中，這些改造可以是基因的增添、破壞或修飾，也可能會降低個體生育能力，導致整個物種滅絕。
去年，以哈佛大學教授George Church為代表的一批科學家提出以CRISPR為基礎的gene drive。利用CRISPR-Cas9編輯編輯技術，科學家們可以把外源基因快速引入到動物群體，并由此對人類不希望存在的物種進行控制，比如蚊蟲等。去年7月，Science雜志闡述了gene drive可能會帶來的環境影響以及相應的風險管理。
“Gene drive也是一個同樣重要的領域，”張鋒說，“我的個人看法是，我們在生態學方面運用這個技術的時候更需要仔細，因為這種基因改造的后果往往不可以逆轉，尤其是在那些繁殖很快的物種， 雜交后會產生很多不可預料的結果 。”
張鋒認為，生命是有彈性的，“如果有一個物種攜帶基因驅動的特點，即使我們能預測它會一直復制，也可能會進化出一些新的生命機制，也有可能激活基因驅動的活動。這些是我們很難預測的，所以需要做更多的研究才能理解。”
回應CRISPR-Cas9專利爭議
2014年4月15日，美國專利與商標局（the United States Patent and Trademark Office， USPTO）將使用CRISPR-Cas系統來編輯真核基因組的專利授予了博德研究所和麻省理工學院。截止到今年11月，張鋒實驗室以及博德研究所關于CRISPR-Cas9的相關專利在美國已經有14個被批準，在歐洲也有4個已經被批準。
據《紐約時報》報道，加州大學和博德研究所就CRISPR-Cas9技術專利應授予誰而發生爭執。2012年6月，加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna 和瑞典于默奧大學Emmanuelle Charpentier領導的研究小組在Science發表文章，報告使用CRIPSR-Cas9在試管中可以切割靶向DNA，揭示了CRISPR-Cas9如何變成編輯工具。Doudna和目前任職于德國Helmholtz感染研究中心的Charpentier抗議道，他們提交專利申請的時間要比張鋒早幾個月。
而張鋒則表示，他在2011年就開始有了把Cas蛋白簇和tracrRNA放到哺乳動物細胞中的想法，也第一個證明了CRISPR-Cas9整個概念, 使CRISPR-Cas9從最初的構想在（哺乳動物）細胞里成功展現應用，這是他和博德研究所能夠得到CRISPR-Cas9相關專利的原因。
“美國的專利是給第一個發明（first invent）的人，而不是給第一個申請專利（first file）的人，你要能提供第一個發明的證據，這是美國審批專利的標準。”張鋒說。
今年7月，張鋒在《人類基因治療》雜志（Human Gene Therapy）發表綜述文章，介紹CRISPR-Cas基因組編輯系統的前景與挑戰。他指出，CRISPR-Cas系統未來很重要的一個應用是遺傳性疾病的精準治療。以CRISPR-Cas9為基礎的基因編輯技術在一系列基因治療的應用領域都展現出極大的應用前景，如血液病、腫瘤和其他遺傳疾病。
圍繞CRISPR-Cas9巨大的潛力，多個創業公司迅速誕生，吸引數億美元風險投資。Doudna最初創立Caribou Biosciences公司來繼續CRIPSR-Cas9技術的研究，后成立Intellia Therapeutics，專注疾病治療，最近更與諾華展開研發合作計劃，加速發展CRISPR-Cas9技術在CAR-T細胞治療和造血干細胞中的應用。Charpentier則參與創建了Crispr Therapeutics公司，專注于基因編輯技術CRISPR-Cas9。張鋒本人則與哈佛大學的Church教授于2013年創立Editas Medicine公司。
張鋒表示，當初申請專利是希望保持技術的公開化，“CRISPR-Cas技術太基礎了，我們期望把它變成一個任何人都可以利用、往前走的工具”。他表示，現在任何一個公司要使用CRISPR-Cas9技術的話，都可以使用，“如果做基因治療，只要Editas沒有發明，他們都可以從Editas或博德研究所拿到開發其他疾病治療的權利”。
在報告會上，張鋒還表示樂意為有需要的科研工作者提供相關技術支持。他和其他研究小組建立了一個在線資源支持網站，“有什么問題可以發到群組論壇里面，里面不僅有我們自己的研究小組，還有世界各地的研究小組”。
今年諾貝爾獎公布前夕，張鋒被國內媒體寄予厚望，被認為有可能獲諾貝爾生理學或醫學獎。“我們做科學，最主要是想做一些有意思的，而且可能會對社會有影響的工作，但愿我們的工作能夠幫助那些遭受疾病折磨的人”， 張鋒就此回應說。他表示，在做自己非常感興的事情同時可以得到其他人的肯定，“是一種幸運”。
（柏濤、張厲對本文亦有貢獻。）
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