或許很多年后，當大家談起20年春節，疫情都是最難以忘卻的字眼，而是否有特效藥或者疫苗出來也牽動著千萬人民的心。那新藥是如何研制的？醫藥公司會遇到哪些問題？《新藥的故事》可能會告訴你部分答案。本書本書豆瓣評分7.2分（210人評）。
作者梁貴柏博士畢業于美國威斯康星大學麥迪遜分校，隨后加入默沙東新藥研究院藥物化學部，任職高級研究員，負責新藥研發。他曾參與多個新藥研發項目，包括獲得巨大成功的二型糖尿病新藥–西格列汀的研發等。后續調任對外合作研發部，主管默沙東公司與中國、印度等國合作的新藥研發項目。并擔任美中藥協理事與集資部主任多年，長期致力于中美醫藥界的交流與合作。
本書有兩位序者，一位是大家熟知的呼吸病學專家——鐘南山院士；另一位是國家新藥研究和開發專家委員會委員、新藥創制專項技術副總師——陳凱先院士。
讀完本書，我有兩點收獲：一是了解了許多常見疾病的發病和治療機理，二是了解了研制新藥的挑戰，分別跟大家談談。
? ? ? ? 常見疾病的發病和治療機理
一、高血壓（中國成人1/4患病率）
高血壓是常見病，2015年全球患者有11.3億。18年調查發現我國成人患病人數達2.45億。也就是說，每4個成人中就有1人患高血壓。高血壓直接經濟負擔占我國衛生總費用的6.6%。同時，高血壓“后備軍”也洶涌而來。高血壓前期(139~120/89~80毫米汞柱)患病率高達4.35億人，相當于每2個成人中就有1人處于高血壓前期。而且患病率隨年齡增大而提高，2011年《北京健康白皮書》顯示，18-30歲男性患病率為18.4%，30-40歲男性為31.1%，40-50歲男性接近50%。
血壓升高與心血管有相關性，一項大規模的研究分析了100萬名40-89歲、無心血管病史的高血壓患者，平均數據跨度達12.7年，其中大約有5.6萬名死于心血管性疾病（1.2萬例中分、3.4萬例缺血性心臟病、1萬例其他心血管病），其他死亡人數6.6萬名。根據此項結果，美國03年重新定義了高血壓的臨床診斷標準：正常（80/120），警戒（收縮壓 120-129），1級高血壓（80/130），2級高血壓（90/140）
對于血壓的調節機理，首先要談到兩個酶：血管緊張肽原酶和血管舒緩激肽。
當人體內血量降低（失血）時，腎臟就會釋放血管緊張肽原酶。血管緊張肽原酶將儲存在肝臟中的血管緊張肽原通過降解轉變為血管緊張肽—1，新產生的血管緊張肽—1在肺循環過程中被血管緊張肽轉換酶（ACE）進一步轉換為血管緊張肽—2。血管緊張肽—2作為激動劑將其受體激活，從而引起下游一系列相應的生理變化，最終導致血管壁緊縮，血壓升高。這是人體自我保護、保證器官供血的重要機制。
與此相反，血管舒緩激肽則通過另一類受體而引起血管舒張，降低血壓，達到平衡，以避免因血壓升高而可能導致的不良反應。對于高血壓患者，由于吸煙、酗酒、肥胖和精神壓力等原因，他們的生物調控系統（由血管緊張肽原酶和血管舒緩激肽構成，稱為RAAS體系）的平衡點發生了偏移，血壓被維持在較高狀態，增加了心梗和腦梗等突發性病變的風險。
血管舒緩激肽和血管緊張肽一樣，主要是在肺循環中被血管緊張肽轉換酶降解，由此可以看出，血管緊張肽轉換酶對于血壓調控起著非常重要的作用，而血管緊張肽轉換酶抑制劑就是20世紀80年代從RAAS體系中研發出來的第一類高效降壓藥——普利類降壓藥。
依那普利取得了巨大成功，但并不完美，維持一定的血壓是至關重要的，僅靠抑制ACE，仍然不能有效治療不同類型的嚴重高血壓患者。ACE抑制劑的成功，說明了血管緊張肽—2 是引起血壓升高的主因，它可以激活受體，最終導致血壓升高。因此人們自然而然的想到了可以直接用血管緊張肽—2 受體的拮抗劑來抑制受體的活性，應該可以起到降血壓的作用，而且降壓的機制更直接，效果應該更顯著。杜邦和默沙東經過一系列研究，最終研制出了氯沙坦。
二、糖尿病 （中國成人1/10患病率）
1. 糖尿病的發病情況
16年世衛組織首次發布《全球糖尿病報告》，據統計，全球有4.22億糖尿病患者。12年糖尿病是造成150萬人死亡的直接原因。童年，由于血糖水平高于正常水平，心血管疾病和其他疾病的風險增加，導致另外220萬人死亡。13年調查報告顯示，中國成年人糖尿病患者達1.14億，患病率為11.6%，處于糖尿病前期的人占總人口的50.1%。也就是說，不到10個成年人中，就有一個糖尿病患者；每兩個成年人中，就有一個屬于糖尿病前期。
糖尿病的發病率與年齡和體重密切相關，在20-39歲中國人中，糖尿病發病率為3.2%，而在60歲以上的老年人中，發病率高達20.4%。在體重指數（BMI）超過30的中國人里，糖尿病患者高達18.5%（包括所有年齡組）。尤其值得注意的是，由于醫療條件限制，中國大陸目前對糖尿病的診斷不到患者人數的一半。
高血糖時間一長就會影響血糖調控系統的靈敏度，并逐漸發展成糖尿病，損害心血管、腎、眼和神經系統。胰島素就是調控血糖最主要的化學物質之一。
2. 胰島素與血糖調控
胰島素可以調控血糖，而“腸促胰島激素”控制胰島素的合成，這類激素在進食后幾分鐘之內就會被釋放出來，進入血液中，通過與他們各自受體的結合而促進胰島素的合成和分泌。據實驗推測餐后所釋放的胰島素至少一半可歸結為腸促胰島激素的效應。糖尿病患者的腸促胰島激素的效應大大弱于正常人的水平，導致了胰島素合成的不足。
而腸促胰島激素的含量雖然在進食后會迅速上升，但它們的作用是短暫的，體內循環中的腸促胰島激素不能維持在這個高水平上，會在多肽酶的作用下很快被降解并喪失活性，其中最主要的降解酶是二肽酰肽酶—4。實驗結果顯示由靜脈注射的腸促胰島激素會在1-3分鐘內完全被二肽酰肽酶—4降解。明白了作用機理，我們可以看到有兩種思路：一是提高腸促胰島激素在體內的穩定性，把腸促胰島激素效應維持在較高的水平，來促使合成胰島素，降低血糖。另一個思路是抑制二肽酰肽酶—4的活性，從而降低腸促胰島激素的降解。最終，默沙東研制除了西格列汀。
三、冠心病 （中國1/125患病率）
根據《2016年中國心血管病報告》統計，我國冠心病患病人數1100萬左右。冠心病最主要的危害就是死亡率高，冠心病死亡率占總體死亡人群的18%，高達70%的人群因冠心病猝死。
1. 冠心病的致病機理
隨著心肌的每次收縮，血液攜帶氧氣和營養物質經主動脈輸送到全身，供各器官需要，心臟自身的氧氣和營養也是從心臟得到，在主動脈的根部分出了一條支脈，繞了一個小彎后回到心臟，那就是負責心臟本身供血的動脈，它的彎形如冠，所以被稱為冠狀動脈。
由于體脂代謝不正常，血液中的脂質沉積在原本光滑的動脈內膜上，形成一些類似粥樣物質的白色板塊，造成動脈的硬化和淤塞，稱為動脈粥樣硬化病變。這樣的病變如果發生在冠狀動脈里，那就成了冠心病。
冠狀動脈的硬化和淤塞是一個緩慢的過程，沒有特征性的臨床表現，所以早期診斷很難，除非做高分辨率的心血管造影，否則難以發現。對于大多數老年人來說，由于體力活動逐步減少，對心臟功能的要求也逐年降低，即使心臟供血不足也仍能維持正常起居。不少病例顯示，冠心病患者的動脈淤塞高達90%以上，但仍然無明顯癥狀，偶發的胸悶氣短常被認為是正常衰老，所以冠心病的潛在風險不斷增長。
由于長期供血不足，冠心病患者的心肌已經非常脆弱，承受力大大降低，一些原本習以為常的活動，比如挪動家具、排便、看緊張的球賽、喝酒、受驚嚇等，都會在瞬間超出供血不足的心臟的負荷。沉積在冠狀動脈內壁上的粥樣斑塊大多數是穩定的，但是也有一些是不穩定的“易損斑塊”，在心肌活動異常時有可能脫落下來，阻塞血管，引起心肌梗死，很多時候都是致命的。
心梗的直接原因是動脈血管的老化和阻塞，而動脈血管老化和阻塞最主要的危險因素之一就時高膽固醇。
2. 膽固醇
膽固醇是哺乳類動物細胞膜的基本結構單元之一，對細胞膜的通透性和流動性起著非常重要的作用；膽固醇也是生物合成各類甾體類激素、膽汁酸以及維生素D的前體。人體內膽固醇相對含量最高的器官是大腦，傳遞信息和神經細胞膜的結構與功能都與膽固醇密切相關。所以它是人和動物體內非常重要并且不可缺少的化學物質。
正常情況下，一個成年人體內膽固醇含量總量在35mg左右，分外源性和內源性。外源性來自食物，每天攝入量一般在200-300mg；內源性膽固醇在肝臟中合成，每天大約1000mg。食物里的膽固醇一般不容易被吸收，即便少量吸收，也會抑制內源性膽固醇的合成，從而維持體內膽固醇總量的相對穩定，所以食物中攝取的膽固醇對人體內膽固醇的總量以及血液中游離膽固醇濃度影響不大，這就是調節飲食對降低膽固醇的作用一般都不大的原因。
血液中游離膽固醇在動脈血管壁上的沉積就是造成動脈血管硬化和粥樣的直接原因。
3. 如何降低調節膽固醇
首先要明確膽固醇的作用機理，當外源性膽固醇降低時，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的表達和活性就會增強，在肝臟中合成更多的內源性膽固醇，以彌補不足。所以科學家們的研究思路就是尋找羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑，最終成功研制出益適純，可以有效降低人體血液里的游離膽固醇濃度。
四、乙肝 （中國1/16患病率）
據19年統計數據顯示，乙肝和丙肝影響到全球3.25億人，每年導致140萬人死亡。據估算，中國乙肝病毒感染者約8600萬人，丙肝感染者約1000萬人，每年約33萬人死于乙肝或丙肝感染導致的肝硬化和原發性肝癌。
乙肝主要通過有攜帶病毒的人的血液和其他體液的接觸傳染，其病毒通過皮膚上的小傷口或者粘膜進入體內。乙肝和丙肝不同，不是消化道傳染病。乙肝病毒的慢性感染經常會發展成肝硬化、肝細胞壞死、肝功能衰竭或肝癌，死亡率很高。
現在大家都知道可以通過接種乙肝疫苗的方式來避免感染，所有疫苗都是通過以下方法研制：1）用已被殺死的全病毒或細菌制備?
2）由病原微生物的弱化菌株制成，作為疫苗注射時會引起輕微癥狀，但可保護接種者免疫更嚴重的野生菌株的侵害?
3）用整個病毒制成疫苗，這種病毒本身并不引起疾病，但卻與引起疾病的病毒密切相關
4）基因重組（NDA重組）：不含任何原始病毒提取物，比如科學家將已知的乙肝病毒基因植入一個安全的、不致病的微生物中，比如大腸桿菌或者食用酵母菌，再由它們來表達乙肝病毒的表面抗原
五、癌癥?
1. 癌癥危害
世界衛生組織（WHO）國際癌癥研究機構（IARC）研究人員利用來自185個國家的數據，在18年發布報告稱，2018年新增1810萬癌癥病例，死亡人數高達960萬。研究人員估計，全球1/5的男性和1/6的女性在一生中會患上癌癥，1/8的男性和1/11的女性將死于癌癥。IARC癌癥監測主管弗雷迪·布瑞博士預測，到2040年將有2900萬癌癥病例，并有1600萬人因癌癥而喪生。
在各種癌癥中，報告顯示，肺癌、乳腺癌和結腸直腸癌是罹患人數最多的癌癥。肺癌死亡人數最多，預計2018年將造成180萬人死亡，占預計癌癥死亡總人數的18.4%；結腸直腸癌造成的死亡人數排第二，將導致88.1萬人死亡；乳腺癌排名第五，將導致62.7萬人死亡。肺癌、結腸直腸癌和乳腺癌這3種癌癥加在一起，占2018年全球預計癌癥死亡人數的1/3。此外，胃癌和肝癌分別會導致78.3萬人、78.2萬人死亡，排名第三和第四。癌癥對男性和女性的殺傷力并不一樣。男性的癌癥發病率總體比女性高20%左右，患癌死亡率比女性高出近50%。2018年，肺癌也是男性中最常見的癌癥，占所有癌癥病例的14.5%；女性的這一比例為8.4%。肺癌是導致男性死亡的首要原因，其次是前列腺癌、結腸直腸癌、肝癌和胃癌。而對女性來說，乳腺癌最常見。在全球已確診的女性癌癥病例中，大約1/4是乳腺癌。在這項新研究涵蓋的185個國家中的154個國家里，乳腺癌都是女性最常見的癌癥。如果發現得早，乳腺癌或許可控，但它仍是造成女性死亡的頭號癌癥。其次是肺癌、結腸直腸癌和宮頸癌。
2. 免疫療法原理
我們每天不可避免地接觸大量的細菌、病毒等病原體和其他污染源，是免疫系統把他們一一識別出來，然后消滅。只有在我們自身抵抗力下降時，某些入侵者才能突破第一道防線，造成一定傷害。但隨之引發的免疫反應，在絕大多數情況下可以及時地、有針對性地反擊，恢復健康。而且免疫系統還有長期記憶力，使入侵者下一次也不能得逞。
這個強大的防御系統的關鍵是它的識別系統，只有準確地區分敵友，才能有效地打擊入侵者，保護自身的健康。免疫系統之所以可以識別癌細胞，就是因為癌細胞表面有區別于正常人體細胞的特征性標記分子。但不斷變種的原始癌細胞有可能產生出能逃避免疫系統識別的特殊種類，在免疫系統的“照妖鏡”的死角里潛滋暗長，成為惡性腫瘤，隨之擴散到身體其他部位，最終耗盡患者生命。原因就是免疫系統雖然精準，但也有犯錯的時候，一旦出現錯誤，結果就是“自身免疫性疾病”：人體免疫系統攻擊自身正常細胞，后果嚴重。所以為了及時糾錯，受到無端攻擊的自身正常細胞可以通過釋放針對性的信號配體，反饋到免疫系統，讓他們停止對自身的攻擊，就像是走了“后門”。對于癌細胞而言，它的最大特征就是快速和多異性的基因突變，在變異過程中可能恰好打開了這個后門，免疫系統就會網開一面。
之前治療癌癥是通過直接殺死癌細胞而達到治療效果，但手術之后的傳統化療和放療都沒有選擇性，殺死癌細胞的同時也不可避免地殺死人體的正常細胞。在搞清楚了癌細胞的“走后門”機制之后，科學家想到了新的思路：切斷癌細胞的后門，讓它暴露在免疫細胞前，無處躲藏。這種方式可以在正常細胞不受損失的情況下，將癌細胞徹底清除。默沙東研制出帕博利珠單抗，14年通過FDA批準上市，根據默沙東17年的報告，帕博利珠單抗已在80多個國家獲批，正在進行的臨床試驗超過500項，其中涵蓋30多種不同的癌癥。從14到17年，帕博利珠單抗先后獲批用于治療黑色素瘤患者、頭頸部鱗狀細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃食管連接癌、宮頸癌等。在17年5月23日，FDA批準帕博利珠單抗可用于具有特定遺傳特征的任何實體腫瘤，成為首個可以治療多種癌癥的藥物。
但是我們也要看到，通過調節人體免疫系統來殺死癌細胞，有相當大的風險。當免疫系統被人為激活后，很有可能帶來一系列免疫和內分泌系統的失調，這是腫瘤免疫療法面臨的普遍問題。在人體臨床試驗中，這些副作用在少數病人身上也有出現，如不及時治療，后果非常嚴重。
? ? ? ? ? ? 研制新藥的挑戰
一、超級細菌與后抗生素時代
抗藥性是指藥物治療疾病或改善病人癥狀的效力降低。
19年數據顯示，世界衛生組織報告全球每年有70萬人死于“超級細菌”感染，其中包括23萬新生兒。歐洲疾病預防控制中心報告歐盟國家每年死于抗生素耐藥性細菌感染的人數約為3.3萬人，是2007年的3倍。
很多人以為抗藥性是因為細菌對抗生素產生了某種針對性變異，其實不準確。根據達爾文進化論，所有物種都在持續不斷的隨機變異，最適應外部環境的基因類型總是在數量上占優勢。舉個例子，近年來全球氣溫升高，一個物種內能耐熱的基因類型相對其他類型就有了優勢，這個耐熱的基因類型在物種里占比越來越多。
細菌的基數很大，基因分布很廣，變異很快。研究表明在青霉素出現之前，對青霉素有抵抗力的細菌已經存在，只不過在沒有使用青霉素所帶來的的“自然選擇”壓力的環境中，它們的優勢沒有體現出來。青霉素來了，給沒有抵抗力的細菌帶來了滅頂之災，但具有抵抗力的細菌存活下來，并將耐藥性遺傳給后代。一代又一代，不具有抗藥性的細菌被淘汰，而產生抗藥性的細菌不斷繁衍，抗藥性越強的基因類型越是容易“被選擇”，所以抗藥性越來越強，給人類的生存和醫藥工作者帶來新的挑戰。
細菌的抗藥性主要有4種機制：1）細菌將侵入的抗生素分解掉 2）細菌自身突變使抗生素的作用靶點結構發生變化，抗菌藥物不易發揮作用 3）細菌細胞膜滲透性或其他特性發生變異，使抗菌藥物無法進入細胞內 4）細菌基因突變產生外排泵系統，以主動運輸方式將進入細胞的藥物排出細胞外。
濫用抗生素無疑加速了細菌抗藥性，細菌每隔幾小時就繁殖一代，使用抗生素越頻繁，細菌被選擇的輪次越多，抗藥變異的富集就越快，所謂抗藥性就越強。為了延緩細菌變異被選擇和富集，發達國家對新型抗生素的使用做了非常嚴格的控制，劑量與服用期必須嚴格遵循醫囑，以保證其療效，盡量避免濫用和誤用。但在大多數發展中國家，由于醫藥管理制度不健全，缺乏基礎的醫學常識教育，濫用抗生素非常嚴重。到目前為止，還有很多中國老百姓，不管什么病，只要有頭疼腦熱，先吃幾片頭孢再說。這樣做的結果就是出現人們常說的“藥吃多了，不管用了”。中國抗生素濫用狀況多嚴重？中國藥學會發布的《2009-2011年抗菌藥臨床使用情況初步分析》顯示，在樣本醫院中，抗菌藥物占醫院藥品總金額的年平均份額的19.3%，遠高于國際一般水平。
早早晚晚，在多種抗生素的持續壓力下，超級細菌還是跟我們碰面了，超級細菌并不是單純地指某一類細菌，人們一般對幾乎所有抗生素有抗藥性的細菌統稱為超級細菌。一旦超級細菌在全球蔓延，人類將進入“后抗生素時代”，“后抗生素時代”指的是超級細菌的普遍出現使得抗生素不再有效，感染性疾病再次成為人類健康的嚴重威脅。可見抗生素的使用要規范化，使用條件、劑量和時間都需要嚴格遵照醫囑。
二、藥企利潤 vs 大眾健康
對于醫藥研制公司而言，他們必須考慮專利保護的年限以及市場需求，以期收回成本并有盈余。最后的藥價與藥片的成本基本無關，只有這樣，制藥公司才有實力將大量的人力物力投入新藥研發，我們才有希望攻克還在威脅人類健康的癌癥和其他疾病。但社會輿論不這么看，時常一味指責藥廠為了追求利潤見死不救，眼看發展中國家的病人掙扎在痛苦和絕望之中。
作者提到的默沙東公司的河盲癥案例可能是一個有遠見的思考方式。河盲癥是一種多發于撒哈拉沙漠以南非洲國家河邊人群的寄生蟲病，會導致患者失明。默沙東調研后發現研發針對河盲癥的藥物是一樁賠本買賣，因為撒哈拉以南集中了世界上最貧困的國家，研發成本很高的各大制藥公司不可能在那里獲得任何利潤。但是為了堅持以人為本，默沙東依舊決定投入并研發出了伊維菌素，并向全球被河盲癥干擾和收到感染威脅的人群無限期提供，直到河盲癥得到徹底解決。當時很多人不理解這個決定，畢竟上市公司應該為股東負責，而不是做慈善。然而這個舉動贏得了社會的尊重，極大地提高了默沙東研究人員的工作熱情和獻身精神，也使默沙東成為有志于醫藥工業年輕人心目中理想公司的首選，被美國《財富》雜志連續7年評為“全球最令人敬佩的公司”。現代制藥是一項尖端科技產業，優秀科技人才的聚集大大提高了默沙東的科研水平，確立了默沙東在制藥界的領先地位。以人為本的精神吸引了優秀的人才，優秀的人才創造出更優秀的科技，從長遠看，默沙東的捐贈決定還是為它的持股人帶來了更多的利益。
