世界衛(wèi)生組織特使戴維·納巴羅（David Nabarro）說：“ 新冠病毒將在相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)困擾著人類，直到我們擁有一種可以保護(hù)我們的疫苗為止。”

人類與傳染病搏斗的歷史證明，要想最終控制住瘟疫傳播，終極手段只能是疫苗。只有相當(dāng)多的人獲得了免疫，傳染病才會(huì)被消滅。

在預(yù)計(jì)新冠疫情還會(huì)出現(xiàn)第二波、甚至第三波的情況下，世界各國的疫苗研制競(jìng)賽已經(jīng)展開。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，截至5月11日，全球總共有8種新冠病毒疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，還有另外102種疫苗處于研發(fā)當(dāng)中。

在這8種疫苗當(dāng)中，有4種來自中國。另外4種中，2種由美國公司研制，一種由英國牛津大學(xué)研制，還有一種由德國BioNTech公司與美國輝瑞制藥聯(lián)合研制。

人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)縮短疫苗研發(fā)時(shí)間

一般一種疫苗從開始研究到最終批準(zhǔn)上市，需要數(shù)年甚至數(shù)十年時(shí)間。此前最快紀(jì)錄是4年：流行性腮腺炎疫苗被認(rèn)為是有史以來最快的疫苗，從收集病毒樣品到獲得藥品許可，花了4年時(shí)間。

因?yàn)樾鹿诓《敬罅餍腥绱搜杆佟⒉懊嫒绱酥螅孕鹿谝呙缪兄埔呀?jīng)走上了非常規(guī)的超高速車道，預(yù)計(jì)研制時(shí)間將大大縮短。但即使這樣，很多國家的科學(xué)家都預(yù)計(jì)新冠疫苗距離大規(guī)模應(yīng)用至少需要12到18個(gè)月的時(shí)間。

在疫苗獲準(zhǔn)上市之前，一般至少要進(jìn)行三期的臨床試驗(yàn)。一期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)是觀察使用的安全性；二期臨床目的是針對(duì)疫苗在人群中初步有效性與安全性的結(jié)果，進(jìn)一步進(jìn)行確認(rèn)；三期臨床試驗(yàn)是要在大樣本量上真正確定疫苗的有效性。

一期、二期臨床試驗(yàn)均由健康志愿者來做，相對(duì)比較容易募集。三期需要觀察一個(gè)流行周期自然環(huán)境下疫苗的保護(hù)性，但是現(xiàn)在包括中國在內(nèi)的很多國家將面臨的一個(gè)情況是，新冠病毒感染病例直線下降，三期臨床試驗(yàn)失去了測(cè)試的環(huán)境，那么將無法證明疫苗到底管不管用。

要獲得有關(guān)疫苗是否有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義信息，需要進(jìn)行大規(guī)模研究，耗費(fèi)大量時(shí)間。解決三期試驗(yàn)固有的耗時(shí)性的最簡(jiǎn)單方法是進(jìn)行“人類挑戰(zhàn)”試驗(yàn)。

生物倫理學(xué)家尼爾·艾爾（Nir Eyal）和流行病學(xué)家馬克·利普西奇（Marc Lipsitch）、彼得·史密斯（Peter G. Smith）在最近發(fā)表在《傳染病雜志》上的一篇文章中呼吁進(jìn)行“人類挑戰(zhàn)研究”，以盡快測(cè)試冠狀病毒疫苗在開發(fā)過程中的有效性。

所謂人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)就是將試驗(yàn)對(duì)象故意暴露在感染源之下，來判斷疫苗是否能激發(fā)免疫效果，而不是觀察他們?cè)谧匀画h(huán)境下感染的概率。非常規(guī)的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可以替代樣本量大且耗時(shí)的三期臨床試驗(yàn)，為新冠疫苗上市爭(zhēng)取寶貴時(shí)間。

在疫苗的臨床試驗(yàn)中，要為某些受試者提供疫苗，而另一些受試者接種的則是安慰劑，然后觀察他們?cè)谡Ｉ钪懈腥拘鹿诓《镜母怕省?duì)兩組受試者進(jìn)行比較，得出疫苗是否有效的結(jié)論。

但是常規(guī)試驗(yàn)的問題是，一個(gè)健康人，在正常生活中都采取了防護(hù)措施，很可能不會(huì)被感染。這使得很難在接種疫苗的人群和未接種疫苗的人群之間真正進(jìn)行比較。也許他們最終都一樣，因?yàn)閮山M中都沒有人暴露于病原體。如果是這樣的話，這樣的臨床試驗(yàn)就沒有告訴我們?nèi)魏斡杏玫男畔ⅰ?/p>

但是在非常規(guī)的挑戰(zhàn)者試驗(yàn)中，所有試驗(yàn)志愿者都在接種疫苗或安慰劑后接觸了新冠病毒。這樣就可以更清楚地了解疫苗在實(shí)際面對(duì)要預(yù)防的疾病時(shí)的性能。

跟常規(guī)的三期試驗(yàn)中一樣，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)為某些受試者接種疫苗，而另一些則為安慰劑，然后故意使他們暴露于新冠病毒之下。

后果是顯而易見的，有些測(cè)試對(duì)象會(huì)生病。畢竟，疫苗可能不起作用，即使起作用，還有的試驗(yàn)對(duì)象接種的是安慰劑。而且更糟糕的是，如果人們生病，其中一些人可能會(huì)死亡。

這有悖于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)倫理，即不應(yīng)故意給人類制造傷害。但是提倡人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的專家認(rèn)為，現(xiàn)實(shí)世界的道德勝過醫(yī)學(xué)道德，為了人類整體的安全，這樣的風(fēng)險(xiǎn)值得一冒。

他們建議在具體試驗(yàn)中可以采取一些措施將風(fēng)險(xiǎn)降到最低。根據(jù)目前對(duì)新冠的了解，它在年輕人當(dāng)中的致死率是非常低的。《柳葉刀》上發(fā)表的一篇論文顯示，新冠整體的死亡率約為0.66％，但是在20歲以下人群的死亡率則為0.03%。如果只允許年輕人參與人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，那么死亡的風(fēng)險(xiǎn)就非常低。

此外，還應(yīng)在舒適的條件下將志愿者與一般人群隔離開來，并確保絕對(duì)一流的護(hù)理。為了進(jìn)一步緩解道德問題，可以從高風(fēng)險(xiǎn)的地理區(qū)域或行業(yè)中招募志愿者。

艾爾等人認(rèn)為，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)將使研究人員能夠更快，更確定地確定擬議疫苗的有效性。他們認(rèn)為，新冠疫苗的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)只需約100人，也會(huì)用最短的時(shí)間得出結(jié)果。

新冠疫苗如何讓人體產(chǎn)生免疫

人類很早就知道用接種病原體的方式達(dá)到預(yù)防傳染病的目的。《出埃及記》當(dāng)中有過這樣的記載：耶和華吩咐摩西、亞倫說，你們?nèi)着鯛t灰，摩西要在法老面前向天揚(yáng)起來。這灰要在埃及全地變作塵土，在人身上和牲畜身上成了起泡的瘡 。這“起泡的瘡”就是烈性傳染病天花。

世界上第一種有效預(yù)防天花傳播的方法出現(xiàn)在公元900年的中國。醫(yī)生會(huì)從天花患者的傷疤上蹭一下，然后摩擦到健康人皮膚上的切口里。這種過程稱為“人痘”接種。

18世紀(jì)末，英國醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenner）發(fā)明了一種更安全的天花疫苗。他把表現(xiàn)和天花很像的牛痘接種給人類，詹納把他發(fā)明的方法稱為“種痘”（vaccination），這個(gè)名字來源于拉丁語的“牛痘”（Variolae vaccinae）。

疫苗之所以能讓人體抵御疾病，是它讓人體事先產(chǎn)生抗體。當(dāng)細(xì)菌或者病毒等病原體（與抗體相對(duì)稱為“抗原”）入侵時(shí)，抗體能夠?qū)⑵渥钄啵蛘哒賳久庖呦到y(tǒng)其他機(jī)制來消滅外來物質(zhì)。這是人體一種自體防御機(jī)制。

不過，就好比是一把鑰匙只能開一把鎖，一種抗體僅能和特定的一種抗原相結(jié)合。所以新冠病毒疫苗就是要在人體內(nèi)產(chǎn)生能夠抵御新冠病毒的抗體。

目前世界地正在研發(fā)的新冠病毒疫苗利用的研發(fā)平臺(tái)不同，但大部分都基于一個(gè)主要原理。人們知道，新冠病毒是通過其表面的刺突蛋白與人體細(xì)胞上的“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）”結(jié)合實(shí)現(xiàn)感染。

所以新冠病毒疫苗就是以刺突蛋白為靶點(diǎn)，通過在人體內(nèi)模擬刺突蛋白，誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生能夠結(jié)合新冠病毒的中和抗體。

通俗點(diǎn)說，疫苗的作用就是在注射進(jìn)人體內(nèi)之后，假扮成新冠病毒的刺突蛋白，訓(xùn)練人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。在以后真正的新冠病毒入侵之時(shí)，體內(nèi)已經(jīng)具備了可以殺死病毒的抗體，人們就不會(huì)生病了。

不同種類新冠疫苗的差異重要嗎

經(jīng)過多年發(fā)展，人類在疫苗制備上已經(jīng)掌握了不同的方法，并且應(yīng)用了最新的基因技術(shù)。目前在研的新冠疫苗，主要包括滅活疫苗、減毒疫苗、病毒載體疫苗、基因亞單位疫苗和核酸疫苗等，這些疫苗有什么不同？

滅活病毒疫苗：就是將病原微生物滅活后，保留全微生物體做成的疫苗。通俗地說，就是把死掉的病毒的“尸體”，扔到體內(nèi)的免疫細(xì)胞前，讓它記住病毒的模樣，下次有類似病毒來了馬上產(chǎn)生免疫力。滅活疫苗由完整病毒組成，致病性喪失，但仍保持病毒的全部或部分免疫原性。

減毒活疫苗：實(shí)際上還是活的病毒，但是其毒力被減小了。病毒可以通過外來宿主——比如培養(yǎng)液或者活體動(dòng)物——來減小毒性。辦法是將初始病毒感染一種新宿主，有一些病毒會(huì)產(chǎn)生變異，變得更適應(yīng)新宿主并大規(guī)模復(fù)制，但是卻不那么適應(yīng)原來的宿主了。這種“減毒”的病原體，可以讓人體免疫系統(tǒng)輕易殺死并產(chǎn)生抗體，從而形成免疫力。

亞單位疫苗：它是利用病原體結(jié)構(gòu)的某一部分(即亞單位)制得的疫苗。其方法就是對(duì)病毒進(jìn)行裂解、提純，只保留病毒結(jié)構(gòu)的一部分作為抗原。亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質(zhì)，不含有病毒核心的遺傳信息，所以能夠避免產(chǎn)生許多無關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應(yīng)和疫苗引起的相關(guān)疾病。具體都新冠疫苗，就是提取病毒表面的刺突蛋白，將其作為抗原給人注射，從而產(chǎn)生抗體。

病毒載體疫苗：就是利用某種病毒作為載體來遞送抗原。病毒載體可以看作是一輛卡車，搭載新冠病毒的刺突蛋白駛?cè)肴梭w內(nèi)。這種病毒本身不會(huì)致病，卻可以對(duì)插入的基因引起強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫應(yīng)答。從歷史上看，減毒活復(fù)制疫苗，而不是滅活的疫苗，給人類提供了更有效的保護(hù)。像麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、小兒麻痹癥等減毒疫苗，基本上引起了終身保護(hù)性免疫。相比之下，滅活或亞單位疫苗誘導(dǎo)的免疫力通常持續(xù)時(shí)間有限。病毒載體分為兩類，一種是復(fù)制缺陷性載體病毒，無排毒的隱患，同時(shí)又可表達(dá)目的抗原，產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)；另一種是具有復(fù)制能力的病毒，它們可作為外源基因的載體而保持自身傳染性。中國軍科院主導(dǎo)研制的疫苗即是一種病毒載體疫苗。它采用的5型腺病毒載體，是一種非復(fù)制型腺病毒載體。腺病毒載體是一種經(jīng)過充分研究的疫苗類型，從1周到90歲的年齡，已經(jīng)安全地在成千上萬的受試者中使用了腺病毒，這些疫苗針對(duì)的是超過10種不同的疾病。

核酸疫苗：分為RNA（核糖核酸）疫苗和DNA（脫氧核糖核酸）疫苗，這類疫苗是將編碼抗原蛋白的RNA或DNA片段直接導(dǎo)入人體細(xì)胞內(nèi)，不需要嵌合到病毒基因里面。跟以上幾種疫苗不同，核酸疫苗是一種新型疫苗，之前的疫苗都是圍繞細(xì)菌或者病毒來做文章，而核酸疫苗完全繞開了病毒，最大優(yōu)點(diǎn)是可以快速制備且安全性較好。DNA疫苗的結(jié)構(gòu)十分簡(jiǎn)單，它主要由大腸埃希菌來源的質(zhì)粒組成，沒有感染性，只編碼目的蛋白質(zhì)而不包含其它病毒或細(xì)菌蛋白質(zhì)。mRNA是一類單鏈核糖核酸，攜帶蛋白質(zhì)編碼的遺傳信息，傳遞到核糖體機(jī)器后能直接翻譯成蛋白質(zhì)，故名“信使核糖核酸”。它如果能翻譯成S蛋白，就會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。與傳統(tǒng)的滅活疫苗、減毒活疫苗相比，這種疫苗的開發(fā)更便捷高效。滅活疫苗、減毒活疫苗在開發(fā)過程中，要對(duì)活病毒進(jìn)行擴(kuò)增，擴(kuò)增規(guī)模設(shè)施和安全防控的挑戰(zhàn)較大。開發(fā)mRNA疫苗則不需要擴(kuò)增病毒，關(guān)鍵步驟是在體外合成一種能翻譯成特定蛋白質(zhì)的mRNA，這種技術(shù)如今已很成熟。

根據(jù)世衛(wèi)組織的統(tǒng)計(jì)，目前處于研發(fā)和臨床試驗(yàn)的108種新冠病毒疫苗中，亞單位疫苗數(shù)量最多，約占40%，其次是重組病毒載體疫苗25%和核算疫苗24%，技術(shù)上比較傳統(tǒng)的減毒和滅火器疫苗只占很小的比例。這反映了科學(xué)界對(duì)于新技術(shù)的應(yīng)用的渴望，以及快速迅捷研制出疫苗的需要。

不過，其實(shí)疫苗研制的不同技術(shù)平臺(tái)并沒有高低貴賤之分，應(yīng)用了最新科技的疫苗，最終效果未必好。評(píng)判疫苗是否成功，要看疫苗的安全性、有效性和可及性，最重要的是要對(duì)人體無害，并且能夠起到免疫作用。

疫苗成功的幾個(gè)指標(biāo)

評(píng)估一個(gè)疫苗是否成功有3個(gè)指標(biāo)：安全性、有效性、可及性。

疫苗首先應(yīng)該是對(duì)人體無害的。有一些待選疫苗會(huì)產(chǎn)生“抗體依賴性免疫增強(qiáng)反應(yīng)”的危險(xiǎn)。一般情況下，人體內(nèi)的抗體會(huì)抵御病毒，讓它們無法感染細(xì)胞，然而在有些情況下，抗體會(huì)扮演“特洛伊木馬”角色，協(xié)助病毒入侵細(xì)胞，提高感染率，這就是“抗體依賴性免疫增強(qiáng)”現(xiàn)象。有研究稱，SARS病毒疫苗在猴子試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了這種副作用。當(dāng)猴子接種了表達(dá)SARS病毒刺突糖蛋白的重組疫苗后，再被這種病毒感染，急性肺部損傷反而會(huì)加重。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的幾種疫苗一般都已經(jīng)通過了安全性的測(cè)試。例如，中國軍科院主導(dǎo)研制的疫苗采用腺病毒作為載體。腺病毒是一種沒有包膜的DNA病毒，從上世紀(jì)六十年代開始用做疫苗制備以來，很少報(bào)告不良反應(yīng)，被長期應(yīng)用證明是一種安全可靠的病毒載體。

疫苗發(fā)揮免疫作用靠的是刺激人體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，但并不是說疫苗能夠產(chǎn)生抗體就萬事大吉了。有一些是在體外試驗(yàn)?zāi)墚a(chǎn)生抗體的疫苗，未必能在人體內(nèi)部產(chǎn)生抗體；一些能在動(dòng)物試驗(yàn)中證明免疫效果的疫苗，打入人體后也未必產(chǎn)生同樣效果。更為重要的是，刺激產(chǎn)生抗體并不等于獲得免疫力。我們可以觀察到打了疫苗以后，有多少人的抗體陽轉(zhuǎn)、抗體的平均水平是多少，但是不知道抗體到底能不能保護(hù)健康人群。評(píng)價(jià)疫苗有效性最主要的標(biāo)準(zhǔn)，是要看在傳染病流行期內(nèi)，它能否安全有效地保護(hù)高危人群，降低感染率及發(fā)病率。但是因?yàn)楝F(xiàn)在新冠疫情逐漸平穩(wěn)，確診病例逐漸減少，恐怕會(huì)影響到驗(yàn)證疫苗的有效性。多年前SARS疫苗的研制就碰到了這樣的問題，因?yàn)镾ARS再未大規(guī)模暴發(fā)，也就無從驗(yàn)證SARS疫苗真實(shí)的有效性到底如何。

最后，疫苗的可及性也很重要。其生產(chǎn)工藝有多復(fù)雜？如何保障生物安全？這些問題決定了疫苗能否大批量生產(chǎn)，在較短時(shí)間里讓大量人群接種。盡管目前進(jìn)展最快的疫苗也才進(jìn)入到二期臨床試驗(yàn)階段，但是有的公司已經(jīng)開始為投產(chǎn)做準(zhǔn)備了。因?yàn)樯a(chǎn)新的疫苗需要建立一條新的生產(chǎn)線，設(shè)備、人員都要提前準(zhǔn)備，如果等到疫苗所有臨床試驗(yàn)做完并獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市，再進(jìn)行生產(chǎn)那就晚了。生產(chǎn)與臨床試驗(yàn)同時(shí)推進(jìn)，雖然是冒險(xiǎn)燒錢，但為了能讓疫苗趕在今年流感季開始的時(shí)候上市，這也是沒有辦法的辦法。

相關(guān)資料：

Nir Eyal等人在《傳染病雜志》上發(fā)表的論文：

https://academic.oup.com/jid/article/221/11/1752/5814216

《柳葉刀》上關(guān)于新冠致死率的研究：

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30243-7/fulltext