Lipoic acid a multi-level molecular inhibitor of tumorigenesis
硫辛酸是腫瘤發(fā)生的多水平分子抑制劑
【期刊】Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer
【DOI】10.1016/j.bbcan.2019.188317
【影響因子】7.845
摘要：
我們討論了天然抗氧化劑硫辛酸（LA）如何誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞的增殖，EMT，轉(zhuǎn)移和干性。此外，由于其具有減少化療誘導(dǎo)的副作用和化學(xué)抗性的能力，LA似乎是用于癌癥治療的有前途的化合物。
關(guān)鍵詞
癌癥、硫辛酸、細(xì)胞凋亡、增殖、轉(zhuǎn)移、化學(xué)抵抗力
1? 介紹
硫辛酸（LA）是一種天然抗氧化劑，存在于所有原核和真核細(xì)胞中。它是由包括人類在內(nèi)的動(dòng)植物能量合成的。在人類中，LA是參與能量代謝的幾種線粒體多酶復(fù)合物（例如丙酮酸脫氫酶（PDG）和α-酮戊二酸脫氫酶（KGDG）復(fù)合物）的重要輔助因子。硫辛酸能夠清除氧氣并再生其他抗氧化劑，因此經(jīng)常被用于治療與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病，例如糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，肝臟和神經(jīng)退行性疾病。除了其在治療這些慢性疾病中的功效外，研究人員還證明了其在各種類型的癌癥中的積極作用。
2? 硫辛酸對(duì)細(xì)胞增殖和凋亡的影響
各種研究表明，LA的外源性給藥會(huì)抑制幾種癌癥的增殖。眾所周知，腫瘤增殖是由于不同的酪氨酸激酶受體（TKR），包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致了諸如PI3K / Akt，ERK和mTOR等致癌信號(hào)通路的激活。在該后者的情況下，或有趣的是，這些增殖途徑的下游效應(yīng)是在LA治療幾種類型的癌癥細(xì)胞的增殖[的限制有助于其抗腫瘤活性的癌癥的抑制1，2]。總之，LA通過(guò)靶向EGFR信號(hào)傳導(dǎo)途徑起著至關(guān)重要的抗增殖作用。受LA影響的其他TKR，如胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1（IGF1R）（圖1），還需要進(jìn)一步的研究。而且，已經(jīng)證明LA靶向一些與腫瘤發(fā)生有關(guān)的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶。確實(shí)，在乳腺癌細(xì)胞中，LA被證明可以通過(guò)降低PTP1B和SHP2的活性來(lái)降低其活力，而PTP1B和SHP2常常在乳腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，并且是抗癌治療的潛在靶點(diǎn)[ 3 ]。此外，在許多類型的導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯的癌癥中，LA促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27 kip1和p21 Cip1的上調(diào)[圖4 ]（圖1）。AMPK是能量水平的主要傳感器，可保持能量穩(wěn)態(tài)。已經(jīng)描述了其通過(guò)其磷酸化的活化通過(guò)抑制作為下游Akt效應(yīng)子的mTOR蛋白復(fù)合物來(lái)限制腫瘤進(jìn)展。除其抑制作用外，LA還導(dǎo)致增強(qiáng)AMPK激活，然后增強(qiáng)對(duì)Akt途徑的抑制作用，從而降低了癌細(xì)胞的增殖[ [5]，[6]，[7]，[8] ]。
明顯地，通過(guò)Akt途徑的激活來(lái)誘導(dǎo)莖直直，這繼而導(dǎo)致GSK3的磷酸化和失活，從而導(dǎo)致β-catenin穩(wěn)定并通過(guò)磷酸化激活Oct-4。這些事件在阻止中起著至關(guān)重要的作用。LA通過(guò)減少Akt的磷酸化來(lái)抑制Akt的活化，從而阻止了莖干過(guò)程。細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)通過(guò)ERK和PI3K / Akt途徑的激活來(lái)控制。LA尤其通過(guò)阻止c-Myc的活化來(lái)阻止ERK的磷酸化，而c-Myc的活化是癌癥發(fā)展過(guò)程中幾個(gè)過(guò)程的核心。此外，LA抑制Akt的激活，從而導(dǎo)致mTORC1的抑制，從而誘導(dǎo)翻譯過(guò)程，因此LA降低了細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。凋亡受蛋白質(zhì)的兩種亞型控制，即促凋亡或抗凋亡蛋白。Akt磷酸化可誘導(dǎo)抗凋亡蛋白（例如Mcl-1，bcl-x L）并減少促凋亡蛋白（例如Bim，Nova，Bax）。LA以三種不同的水平發(fā)揮作用：（i）抑制Akt途徑，導(dǎo)致抗凋亡蛋白的阻遏和促凋亡蛋白的增加；（ii）通過(guò)產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)促凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄， （iii）激活負(fù)調(diào)節(jié)Akt途徑的AMPK蛋白。此外，LA阻礙了PI3K以及ATK或ERK途徑上游的某些TKR（例如EGFR）的激活，從而增強(qiáng)了對(duì)這些途徑的抑制作用。此外，LA通過(guò)抑制NF-κB抑制TNFα激活的下游致癌途徑。信號(hào)傳導(dǎo)是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵啟動(dòng)子。所有這些事件都有助于抑制增殖，生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡。該EMT過(guò)程導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲的是由幾種蛋白質(zhì)（例如ZEB1）和酶（例如MMP）控制的。LA通過(guò)下調(diào)β1/β3-整聯(lián)蛋白表達(dá)來(lái)抑制FAK活化。此作用可防止ERK激活，并降低MMP-9和-2的mRNA水平。此外，LA抑制Smad信號(hào)傳導(dǎo)，該信號(hào)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）超家族受體的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子，對(duì)于調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和EMT至關(guān)重要。（綠色箭頭和框顯示激活，紅色箭頭和框顯示抑制）。（要解釋此圖例中對(duì)顏色的引用，請(qǐng)參閱本文的網(wǎng)絡(luò)版本。）
AMPK：AMP激活的蛋白激酶；Akt：蛋白激酶B，Bax：Bcl-2相關(guān)的X蛋白；Bcl-2：B細(xì)胞淋巴瘤2；c-Myc：細(xì)胞骨髓增生病；ERK：細(xì)胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶；FAK：粘著斑激酶；GSK3β：糖原合酶激酶3 beta；洛杉磯：硫辛酸；Mcl-1：髓樣細(xì)胞白血病1；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶蛋白；mTORC1：雷帕霉素復(fù)合物1的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)；Oct-4：與Octamer結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子4；PI3K：磷酸肌醇3-激酶，S6：核糖體蛋白S6；TGFβR：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體；TKRs：酪氨酸激酶受體。
除了具有抗增殖作用外，LA還可以劑量依賴的方式誘導(dǎo)不同類型癌細(xì)胞的凋亡。先前的數(shù)據(jù)表明，LA能夠通過(guò)調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白之間的比例來(lái)產(chǎn)生活性氧，從而促進(jìn)多種癌細(xì)胞系的凋亡。實(shí)際上，線粒體的抗凋亡蛋白Mcl-1的，bcl-2和BCL-X 大號(hào)，以下幾種卵巢肺癌和乳腺癌細(xì)胞系[LA治療被下調(diào)以濃度依賴性方式9 ]。相反，促凋亡蛋白Bim和Noxa的表達(dá)響應(yīng)于LA而被上調(diào)。所有這些事件都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[ 10 ]（圖1）。在白血病和乳腺癌中，LA處理后caspase-3活性增加，Bax / bcl2比（凋亡指數(shù)）顯著增加[ 11 ]。在肝癌癌細(xì)胞中進(jìn)行的另一項(xiàng)研究還表明，LA通過(guò)激活caspase-9和caspase-3來(lái)觸發(fā)內(nèi)在的凋亡途徑[ 9 ]。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，先前在結(jié)腸癌中進(jìn)行的研究表明，LA通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)穩(wěn)定WT p53蛋白（圖1）。已知WTp53是通過(guò)誘導(dǎo)促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄從而觸發(fā)內(nèi)在凋亡而成為凋亡的激活劑。但是，D?rsam等。證明了LA可以獨(dú)立于p53穩(wěn)定引發(fā)大腸癌的細(xì)胞死亡[ 12]。此外，先前對(duì)肺癌細(xì)胞的研究表明，LA治療通過(guò)凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）介導(dǎo)的半胱天冬酶非依賴性機(jī)制激發(fā)了其他細(xì)胞死亡途徑，導(dǎo)致壞死和自噬相關(guān)細(xì)胞死亡[ 13 ]。
3? 硫辛酸對(duì)轉(zhuǎn)移，侵襲，遷移和EMT的影響
轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程，第一個(gè)關(guān)鍵步驟是細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞外屏障和基底膜的滲透進(jìn)入細(xì)胞，隨后是脈管系統(tǒng)浸潤(rùn)，遠(yuǎn)端器官的滲出和定植。這些事件受兩個(gè)關(guān)鍵途徑調(diào)節(jié)，即轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）和粘著斑激酶（FAK）。一旦激活了這些途徑，就會(huì)誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（TF），例如波形蛋白，Slug，Twist和Snail。這些TF通過(guò)下調(diào)E-鈣粘蛋白和觸發(fā)幾種EMT標(biāo)記物的過(guò)表達(dá)來(lái)促進(jìn)EMT。
在兩種乳腺癌細(xì)胞系，即MDA-MB-231和4T1中，最近的一項(xiàng)研究表明，LA通過(guò)抑制TGFβ誘導(dǎo)的SMT，Snail，波形蛋白和Zeb1等EMT標(biāo)志物來(lái)抑制細(xì)胞遷移[ 2 ]。在其他類型的癌癥中，LA治療后這些標(biāo)志物的表達(dá)也降低了[ 14 ]（圖1）。而且，已知Smad途徑被TGFβ信號(hào)激活后參與EMT過(guò)程，但被LA抑制[ 1 ]。總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明，LA通過(guò)抑制EMT抑制了入侵和遷移（圖1）。）。另外，在癌細(xì)胞侵襲期間，稱為侵染足的小突起以整合素依賴性方式促進(jìn)細(xì)胞粘附至細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。已知這些細(xì)胞表面蛋白可激活FAK途徑。由于β1-整聯(lián)蛋白表達(dá)的下調(diào)，LA治療損害了這些突起的形成，從而抑制了癌細(xì)胞的侵襲和遷移[ 15 ]（圖1）。入侵也依賴于金屬蛋白酶（MMP），因?yàn)檫@些關(guān)鍵酶（主要是MMP-2和MMP-9）降解IV型膠原蛋白，并在腫瘤細(xì)胞侵襲和惡性腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用[ 16 ]，并且再次顯示LA可以抑制侵襲通過(guò)劑量依賴性降低乳腺癌細(xì)胞株中MMP-2和MMP-9 mRNA的表達(dá)[圖16 ]（圖1）。與這些發(fā)現(xiàn)一致，LA還通過(guò)增加E-鈣粘蛋白和減少N-鈣粘蛋白，波形蛋白和活化的β-連環(huán)蛋白來(lái)抑制EMT過(guò)程。
4? 硫辛酸降低莖性
癌癥干細(xì)胞（CSC）是稀有的永生細(xì)胞，由于其自??我更新和分化能力，能夠產(chǎn)生構(gòu)成腫瘤的多種細(xì)胞類型。該群體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和擴(kuò)散。盡管針對(duì)腫瘤塊的療法取得了進(jìn)展，但CSC可能仍不受影響，從而促進(jìn)了癌癥的復(fù)發(fā)和治療藥物的耐藥性。通過(guò)激活A(yù)kt通路來(lái)維持CSC表型，這對(duì)于穩(wěn)定CSC調(diào)節(jié)蛋白（例如Oct-4）很重要，該蛋白可促進(jìn)Nanog的轉(zhuǎn)錄，Nanog是維持各種癌細(xì)胞干，侵襲性和化學(xué)抗性的關(guān)鍵蛋白。最近的一項(xiàng)研究表明，LA通過(guò)抑制Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)負(fù)調(diào)控人類非小細(xì)胞肺癌衍生細(xì)胞的CSC樣表型，14 ]。這項(xiàng)研究證明了LA在抑制CSC表型中的作用，并增強(qiáng)了LA在克服CSC介導(dǎo)的化學(xué)耐藥性，進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面的關(guān)鍵意義（圖1）。
5? 硫辛酸增強(qiáng)化學(xué)療法的細(xì)胞毒性并防止其副作用
盡管常規(guī)療法取得了進(jìn)展，但耐藥機(jī)制（包括DNA損傷和自由基的產(chǎn)生）導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)，仍然是發(fā)病率和死亡率的根本原因。幾項(xiàng)研究表明，LA使癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療劑敏感。值得注意的是，LA通過(guò)抑制分別NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和整合素β1/β3，[增加乳腺癌和肺癌細(xì)胞中的紫杉醇效率17，18 ]（圖1）。同樣，最近的一項(xiàng)研究表明，與單藥負(fù)載的SLN（DTX負(fù)載的SLN或ALA負(fù)載的SLN）相比，使用固體脂質(zhì)納米顆粒（DTX-ALA負(fù)載的SLN）同時(shí)負(fù)載硫辛酸和多西他賽會(huì)增加細(xì)胞凋亡。癌細(xì)胞[ 19]。另一項(xiàng)研究表明，LA增強(qiáng)了兩種作用機(jī)理不同的結(jié)直腸癌中使用的兩種抗癌藥（5-氟尿嘧啶，替莫唑胺）的細(xì)胞毒性。同樣，LA通過(guò)減少非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中生長(zhǎng)因子受體的激活來(lái)克服吉非替尼耐藥性[ 20]。由于這些研究，將LA與抗癌藥物結(jié)合以提高其效率將是有趣的。除了在增強(qiáng)化學(xué)療法的細(xì)胞毒性方面的潛在作用外，LA還通過(guò)保護(hù)患者免受神經(jīng)病變，腸道損害和腹瀉的影響，具有預(yù)防化學(xué)副作用的作用。在這種情況下，在順鉑給藥之前用LA進(jìn)行預(yù)處理可以通過(guò)恢復(fù)氧化還原系統(tǒng)克服順鉑引起的損害，例如腎毒性，神經(jīng)毒性和耳毒性[ 21 ]。
6 結(jié)論
因此，LA通過(guò)影響大多數(shù)與增殖，侵襲，遷移，EMT，干細(xì)胞和凋亡相關(guān)的信號(hào)通路的標(biāo)志，從而在幾種癌癥模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。迄今為止，其作用機(jī)理尚未完全闡明，需要進(jìn)一步研究以增進(jìn)我們對(duì)這些潛在抗癌作用的了解。另一個(gè)正在進(jìn)行的挑戰(zhàn)是證明其與化學(xué)治療劑聯(lián)合在體內(nèi)的有效性。這些其他研究可能為設(shè)計(jì)組合式LA療法提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)，以提高其療效并恢復(fù)癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性。因此，LA可能是改善抗癌治療的有前途的分子。
參考文獻(xiàn)：略
