萬歷四十八年九月初一，明光宗因為紅丸案在宮中逝世，享年三十九，享位一月。

萬歷四十八年（1620），在吏部尚書周嘉謨、給事中楊漣、內閣大學士劉一璟、英國公張維賢的扶持下，打破鄭貴妃的陰謀，朱由校在乾清宮正式登基，定年號為天啟。史稱明熹宗。

上任之后朱由校重申紅丸案，崔文升被發配南京，李可灼被判流放，方從哲被罷官。

朱由校在位期間，無條件信任老師孫承宗，并把保衛遼東的任務交于他，孫承宗在保衛遼東的任務上不遺余力，培養學生袁嵩煥，并幫其物色的五大幫手：祖大壽，吳襄，毛文龍，滿桂，趙率教。朝廷上任由魏忠賢和客氏專權，殘酷迫害企圖改良明朝政治的東林黨人，如著名的"六君子"：楊漣、左光斗、魏大中、袁化中、周朝瑞、顧大章六。"七君子"：高攀龍、李應升、黃尊素、周宗建、繆昌期、周起元、周順昌，不斷激起民變。遼東后金對明王朝不斷威脅，朱由校聽信讒言，即位后罷免“有膽知兵”的遼東經略熊廷弼，致使后金攻陷沈陽、遼陽，遼東局勢日趨嚴峻。

天啟元年（1621年）三月，為穩定遼東，不得不再次起用熊廷弼為遼東經略。熊廷弼根據遼東實際情況，制定了三方布置策。而掌握遼東實際兵權的巡撫王化貞，卻不顧當時敵強我弱、容易被各個擊破的危險，力主分兵把守，全面進攻。在閹黨策劃下，朱由校殺了堅持正確方略的熊廷弼，忠臣良將孫承宗、袁崇煥亦遭猜忌，被革職，遼東戰局陷于重重危機。

天啟六年（1626）九月初一，后金的皇太極登基。

天啟七年（1627）正月初八，阿敏出兵朝鮮。兩個月后平壤就失陷。朝鮮國王與后金簽訂結盟書，表示愿意服從后金。

天啟七年（1627）五月六日，皇太極率六萬大軍，自沈陽出發，進攻錦州，“寧錦大戰”就此揭開序幕。在長達二十余天的時間中，后金與大明在錦州、寧遠一線展開大戰，最終以后金慘敗告。

天啟七年（1627年），朱由校病危(有一說是朱由校在客氏、魏忠賢等人的陪同下，到西苑游船戲耍。在橋北淺水處大船上飲酒。又與王體乾、魏忠賢及兩名親信小太監去深水處泛小舟蕩漾，卻被一陣狂風刮翻了小船，不小心跌入水中，差點被淹死。雖被人救起，經過這次驚嚇，卻落下了病根，多方醫治無效，身體每況愈下)，魏忠賢為朱由校找來一種“仙藥”，名叫靈露飲服用。飲用幾個月后，竟得了臌脹病，逐漸渾身水腫，臥床不起。朱由校預感到自己來日不多，便召弟弟信王朱由檢，并傳位于他。