1、H3K27ac
? 組蛋白H3上的第27位賴氨酸殘基發生乙酰化,與較高的轉錄激活有關,因此被定義為活性增強子信號,H3K27ac在TSS(轉錄起始位點)的近端遠端都有發現。
1.1、賴氨酸的乙酰化與去乙酰化
? 蛋白質通常在賴氨酸殘基上發生乙酰化,這個反應依賴于乙酰輔酶A作為乙酰基團的供體。在組蛋白乙酰化和去乙酰化過程中,組蛋白在N-末端賴氨酸殘基上乙酰化和去乙酰化,是基因調控的一部分。這些反應是由具有組蛋白乙酰轉移酶(HAT)或組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的酶催化的,盡管HATs和HDACs也可以改變非組蛋白的乙酰化狀態。通過乙酰化和去乙酰化對轉錄因子、效應蛋白、分子伴侶(molecular chaperones)和細胞骨架蛋白的調控是一種重要的翻譯后調控機制。這些調節機制類似于激酶和磷酸酶作用下的磷酸化和去磷酸化。蛋白質的乙酰化狀態不僅可以改變其活性,而且最近有研究表明,這種翻譯后修飾還可以與磷酸化、甲基化、泛素化、素酰化等相互作用,以動態控制細胞信號轉導。
1.2、與H3K4me1的平衡
? 由于H3K27ac和H3K27me3修飾在組蛋白尾部的相同位置,它們相互拮抗。H3K27ac常用于尋找活性增強子和平衡增強子,這些增強子是由含有所有增強子的另一個增強子標記H3K4me1減去的
1.3、基因上調
? 乙酰化通常與基因的上調有關。H3K27ac是一個積極的增強標記。它存在于基因的遠端和近端區域。它在轉錄起始位點(TSS)中富集。H3K27ac與H3K27me3共享一個位置,它們之間存在拮抗作用。
2、H3K27me3
? H3K27me3是組蛋白H3上的27位賴氨酸發生三甲基化,這種三甲基化通過形成異染色質區域下調附近基因。
2.1 機制與功能
? 在賴氨酸27上放置抑制標記需要通過轉錄因子募集染色質調節子。 這些修飾物要么是組蛋白修飾復合物(這些復合物可以共價修飾組蛋白以在核小體周圍移動并打開染色質),要么是染色質重塑復合體(涉及核小體的移動而無需直接修飾它們)。如H3K27me3所見,這些組蛋白標記可以用作其他共激活因子的停靠位點(docking sites)。 這是通過組蛋白甲基化和色域相互作用通過多梳介導的基因沉默而發生的。 聚梳抑制復合物(PRC); PRC2通過組蛋白甲基轉移酶活性介導賴氨酸27上組蛋白3的三甲基化。 該標記可以募集PRC1,它將結合并促進染色質的緊實。H3K27me3與DNA損傷修復有關,尤其是由同源重組導致的雙鏈破裂。
2.2 與其他修飾的關系
H3K27可以進行發生多種其他修飾。可以以單甲基和二甲基狀態存在。單甲基與二甲基的研究不如三甲基清楚。然而,PCR2倍認為與H3K27me相關的所有不同的甲基化有關。
H3K27me1與轉錄的促進有關,并且可以在轉錄的基因中積累。組蛋白-組蛋白相互作用在此過程中起作用。這種調控是通過依賴Setd2的H3K36me3累積發生的。
H3K27me2廣泛分布在核心組蛋白H3中,并被認為通過抑制非細胞型特異性增強子發揮保護作用。最終,這導致轉錄失活。[9]
乙酰化通常與基因的上調有關。 H3K27ac中就是這種情況,它是一個有效的增強標記。它存在于基因的遠端和近端區域。它豐富了轉錄起始位點(TSS)。 H3K27ac與H3K27me3共享一個位置,并且它們以拮抗的方式相互作用。
H3K27me3通常在二價結構域中與H3K4me3相互作用。這些結構域通常在胚胎干細胞中發現,對于適當的細胞分化至關重要。 H3K27me3和H3K4me3決定一個細胞是否仍未指定或最終分化。小鼠中的Grb10基因利用了這些二價結構域。 Grb10顯示印跡的基因表達。基因從一個親本等位基因表達,而同時在另一親本等位基因中沉默。[13]
其他特征明確的修飾是H3K9me3以及H4K20me3,就像H3K27me3一樣,它們通過形成異色區域與轉錄抑制相關。 H3K27,H3K9和H4K20的單甲基化都與基因激活有關
3、H3K4me3
? H3K4me3是組蛋白H3蛋白的第4個賴氨酸殘基處的三甲基化。H3K4me3通常與附近基因的轉錄激活有關。 H3K4三甲基化通過NURF復合物通過染色質重塑來調節基因表達。這使得染色質中的DNA更容易被轉錄因子所利用,從而允許基因在細胞中轉錄和表達。具體來說,研究發現H3K4me3通過攜帶組蛋白乙酰化酶和核小體重構酶(NURF)來正向調節轉錄。H3K4me3在干細胞潛能和譜系的遺傳調控中也起著重要作用。這是因為這種組蛋白修飾更常見于與發育和建立細胞身份有關的DNA區域。
3.1 調控基因表達
? H3K4me3是常用的組蛋白修飾。 H3K4me3是最不豐富的組蛋白修飾之一。 然而,它在轉錄起始位點(TSS)附近的活性啟動子上高度富集,與轉錄呈正相關。 H3K4me3在表觀遺傳研究(通常通過染色質免疫沉淀法鑒定)中用作組蛋白編碼或組蛋白標記,以鑒定活性基因啟動子。H3K4me3通過NURF復合物的作用促進基因激活,NURF復合物是一種蛋白質復合物,通過PHD手指蛋白質基序起作用,從而重塑染色質。這使得染色質中的DNA可被轉錄因子訪問,從而允許基因在細胞中轉錄和表達。
4、H3K4me1
? H3K4me1是組蛋白H3的第四個賴氨酸殘基處的單甲基化,通常與基因增強子有關。
4.1 機制與功能
? H3K4me1富集在活性和primed增強子區域內。 增強劑由組蛋白H3K4單/二甲基轉移酶MLL4引發,然后由組蛋白H3K27乙酰轉移酶p300激活。H3K4me1會微調增強子的活性和功能,而不是控制。具有MLL3 / 4的H3K4me1也可以作用于啟動子并抑制基因
5、H3K9me3
? H3K9me3時組蛋白H3的第9個賴氨酸殘基處的三甲基化,與異染色質有關
6、H3K36me3
? H3K36me3時組蛋白H3的第36個賴氨酸殘基處的三甲基化,與基因區域有關,通常H3K36me3定義了exon,與DNA損傷修復有關。