正德十六年（1521年）4月20日，明武宗朱厚照駕崩，由于武宗死后無嗣，故在張太后（明武宗的母親）和內閣首輔楊廷和的支持下，明武宗朱厚照的堂弟朱厚熜繼位，在位時間1521年—1566年在位，年號嘉靖。

早在嘉靖皇帝由藩邸進京的時候，未即位的嘉靖皇帝與朝臣們就迎接的禮儀發生了爭執，結果以朝臣的妥協告終，緊接著，嘉靖皇帝的生母進京，又發生了類似的事情，最后朝臣又做了讓步。

這兩件事可是說是議禮之爭的導火索，從嘉靖皇帝主觀來講，他從外藩即皇帝位，對朝廷的舊臣并不十分信任，而且他不希望以過繼給孝宗皇帝當養子的身份來入繼大統，因此他要求追封自己的親生父親為皇帝，這一點標榜尊崇先師孔子禮教的大臣們是無法同意的，眾大臣表現的空前團結，反對的奏章壓的世宗喘不過氣來，就在世宗準備讓步的時候，一個叫張璁的人站了出來，幫了嘉靖皇帝一個忙，他寫了一篇文章，為嘉靖皇帝追封自己的父母找了許多理論依據，而且引經據典批駁了群臣的觀點，嘉靖皇帝看后深受鼓舞，張璁也得以加官進爵，成為議禮派的首領（當時的反對大臣們稱為護禮派）。

朝中出現了議禮派與護禮派的對立，由于嘉靖皇帝的支持，議禮派的隊伍也在不斷擴大，雙方的斗爭也日趨激烈，經過幾回合的你來我往，終于爆發了“血濺左順門”事件。由于議禮派逐漸占據上風，護禮派群臣決定集體向皇帝進諫，于是包括九卿二十三人，翰林二十人，給事中二十一人，御使三十人等共二百余人的龐大隊伍，集體跪在左順門外，哭聲，喊聲震天，嘉靖皇帝派人將為首的幾為大臣押入監獄，群臣情緒更加激憤，左順門前出現騷動，世宗皇帝殺心頓起，將一百三十四人逮捕，八十六人待罪，一時間錦衣衛從四面八方圍來，左順門前血跡斑斑。左順門事件以皇帝的勝利，護禮諸臣的失敗告終，嘉靖帝終于如愿地將父親追尊為睿宗，并將神主入太廟，躋在武宗朱厚照之上。這次事件致使許多正直的大臣或死或引退，而佞臣卻乘機竊取了朝政大權，使弊政重興。

通過這件事，嘉靖皇帝不僅實現了追封自己父親為皇帝的愿望，而且樹立了新皇的威信，開始了他的專制統治。接著通過大禮議廷杖100多名官員，并將楊慎貶到云南，逼三朝老臣楊廷和請辭并在四川新都老家去世(享年七十一歲)，同時對太監進行嚴厲打壓，逐步掌握皇權。

繼位之初，下詔廢除了武宗時的弊政，誅殺了佞臣錢寧、江彬等。

嘉靖皇帝崇信道教，好神仙老道之術，一心求長生不老，他到處搜羅方士，秘方，許多人因此而一步登天，一些文人也因為給嘉靖皇帝撰寫青詞（道教儀式中向上天禱告的詞文）而入閣成為宰相，當時民間就有“青詞宰相”的說法。

朱厚熜在位的后二十多年避居西苑，練道修玄，生活日漸腐化，國家大事拋諸腦后，但是卻始終通過朝廷官吏夏言，嚴嵩，徐階等多位內閣大臣牢牢掌控著整個明朝的政治、財經、軍事和民生大權。如嚴嵩善于寫青詞，揣測皇帝的心思，因此盡管嘉靖皇帝對嚴嵩的貪贓枉法了然于心，可就是不舍得處理他，由嚴嵩主持朝政，自己則深居皇宮專心于成仙修道。

在他在位的45年間，他竟然有20多年不上朝理事，由嚴嵩擅權達17年之久。嚴嵩立朋黨，除異己，造成兵備廢弛，財政拮據。倭寇擾掠東南沿海，蒙古韃靼貴族大舉入掠京畿，農民起義頻繁。

明中期，蒙古韃靼部興起，統一了蒙古各部。至俺答汗時勢力強盛。屢次率軍騷擾內地，當時明朝邊將為保官升職，將諸邊軍糧大半賄賂了當朝嚴嵩。以致軍士饑疲，無力抵抗蒙古韃靼部的騷擾。同時駐在邊關的兵卒一方面忍受不了將領們克扣軍糧，另一方面厭惡了頻繁的戰斗，因此經常爆發邊卒的叛亂。攪的明朝的北邊幾乎沒有安寧過。特別是嘉靖二十九年（公元1550年），韃靼部俺答汗率軍長驅直入北京郊區，燒殺搶掠數日，滿意而去，吏稱“庚戌之亂”。

京城被蒙古人圍困，京郊地區狼藉一片，蒙古人在大明的眼皮底下燒殺搶掠，無人可擋，稱"庚戌之變"。

嘉靖三十一年，嘉靖安心修道，無心國事。將國事完全托付給嚴嵩。嚴嵩對異己者進行打壓排擠，例如：沈鍊，仇鸞，徐階。

公元1542年12月21日深夜，深宮之內，卻暴發了“壬寅宮變，嘉靖修道需要宮女清早為他去采露，采露工作非常辛苦，宮女們實在忍受不了，決定殺死嘉靖皇帝，以楊金英為首的宮女們趁嘉靖皇帝熟睡之時，潛入他的寢室，眾人按住嘉靖皇帝，用繩子勒住他的脖子，眼看就要大功告成，由于緊張宮女將繩子系成了死扣，怎么也收不緊，這時被一個婢女發現，跑出去報告皇后，皇后馬上領人來救架，嘉靖皇帝大難不死，宮女們全部被捕，幾天后被凌遲處死。

由于嘉靖帝的昏憒和權臣的誤國，使得東南沿海海防十分空虛，致使日本海盜大舉進犯。僅嘉靖三十一年（1552年）以后的三四年間，江浙軍民被倭寇殺害的就有數十萬人。抗倭斗爭在胡宗憲在軍師徐渭的幫助下，再加上經過戚繼光、俞大猷等人的不懈努力，歷時十二年的長期戰斗，日本強盜們終于被趕出了中國。在此之后胡宗憲被南京戶科給事中陸鳳儀彈劾，五十四歲時自殺，其軍師徐渭入獄七年，后在戚繼光的介紹下成為李成梁的兒子的老師。俞大猷被人以貪污腐化罪名誣陷，被迫回家休養。之后再次出任福兵，沒曾想幾年后因為部下犯錯被降職，之后又升官，萬歷八年去世，年七十七，追封左都督。戚繼光被分配到薊門。

嘉靖三十七年三月，給事中吳時來、刑部主事董傳策、張翀紛紛上書，彈劾嚴嵩奸貪誤國，嚴嵩被罷官回家，嚴世蕃入獄，嚴黨四分五裂，嘉靖四十四年三月辛酉，嚴世蕃和羅龍文被以勾結倭寇，以下犯上的罪名驗明正身，押赴刑場，執行斬決。

嘉靖四十四年四月，嚴嵩被剝奪全部財產，趕回老家轉行當了乞丐，靠沿街乞討維持生計，受盡白眼，兩年后于荒野中悲慘死去，年八十八。

由于嘉靖皇帝一心求長不老術，國家興衰得失，他全不管。有個淳安知縣海瑞，剛被升任戶部主事，他見嘉靖帝如此行徑，就買好了自己的棺木，訣別妻兒，遣散家僮，寫了《直言天下第一事疏》，上疏死諫，嘉靖執迷不悟，仍將海端逮捕入獄。

由于長期服用丹藥，嘉靖皇帝不光身體越來越差，而且脾氣越來越壞，許多大臣動輒被殺頭或廷杖，人人自危。嘉靖皇帝為了修煉，又大肆建造宮殿，國庫極度空虛。嘉靖四十五年十二月，這位醮齋皇帝走完了他的人生道路，將皇位傳給了他的第三個兒子裕王朱載垕。