最近收治了一位糖尿病患者，詢問病史過程中，患者開始抹眼淚了。到底是因為什么原因讓她如此憂郁痛苦呢。
病例：患者，女，65歲。
主訴：間斷口干多飲20年，手腳麻木伴雙足疼痛半年。
現(xiàn)病史：20年前無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿，每日飲水2000ml，當(dāng)時體重未見明顯下降，測空腹血糖大于14mmol/l，餐后未測，門診診斷2型糖尿病，予以口服藥物（二甲雙胍 0.5g qd po），10年前調(diào)整降糖方案，門冬胰島素30 早40晚32u +二甲雙胍 0.5g qd po治療，平時未飲食及運動控制。
? 患者視物模糊1年，晨起明顯、午后緩解。泡沫尿2年。有手腳麻木半年，雙手指指尖麻木，雙足足趾趾尖及足底麻木、刺痛感明顯，晨起疼痛明顯，步行半小時后可稍事緩解，夜間疼痛加劇，口服曲馬多止痛，甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)治療，自覺手涼、腳涼，6-26外院下肢血管超聲提示雙下肢動脈多發(fā)斑塊，右側(cè)足背閉塞，左側(cè)足背動脈血流緩慢。長期口服凱那 1片 tid治療，無間歇性跛行。既往無酮癥或酮癥酸中毒史，無低血糖發(fā)作時。
查體：BMI 22.86，有脛前斑，針刺痛覺：左側(cè)、右側(cè)過敏。音叉震動覺：左右正常。壓力覺：左右正常。溫度覺：左右異常。膝反射：左右正常。踝反射：左右正常，足背動脈搏動：右側(cè)未觸及足背搏動，左側(cè)足背動脈搏動減弱。
診斷：2型糖尿病并周圍血管病變并周圍神經(jīng)病變
入院檢查：糖化 9.7%，糖化血紅蛋白24.9%，入院后0分鐘、30分鐘、120分鐘C肽（3.97、1.18、1.28ng/ml）。
由于血糖控制不佳，自我管理較差，糖尿病并發(fā)癥較多。疼痛使患者痛苦不堪，情緒波動較大。入院后完善相關(guān)檢查，并予凱時 10ug 靜滴改善下肢循環(huán)，奧力保 600mg 靜滴改善感覺異常。甲鈷胺 500ug tid營養(yǎng)神經(jīng)，眼底攝片提示視網(wǎng)膜病變，予可元 0.5g tid po改善眼底微循環(huán)。
神經(jīng)內(nèi)科會診：唐林1片 tid po；怡開 2片 tid po，凱那1片 tid po。
心理科會診：欣百達膠囊 30mg至60mg qd po（飯后）
糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）
1癥狀體征
癥狀以雙側(cè)對稱性肢體遠(yuǎn)端疼痛為主要特征，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端，夜間痛甚。病程初期以雙足遠(yuǎn)端受累多見，后逐漸向近端發(fā)展至小腿和手部。常見的疼痛包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。自發(fā)性疼痛可表現(xiàn)為持續(xù)灼痛，間斷刺痛、撕裂痛、電擊痛、感覺遲鈍等。刺激誘發(fā)性疼痛包括痛覺過敏和痛覺超敏：痛覺過敏指正常情況下可引起疼痛的刺激導(dǎo)致，疼痛程度較正常情況下更重；痛覺超敏指正常情況下不會引起疼痛的刺激（如觸覺）導(dǎo)致出現(xiàn)疼痛。
2急性DPNP的臨床表現(xiàn)
多繼發(fā)于血糖水平的突變，包括突然改善與惡化。表現(xiàn)為重度疼痛，痛覺超敏明顯，影響日常活動。常伴有感覺異常、體重下降、重度抑郁，神經(jīng)系統(tǒng)體征不明顯。電生理檢查正常或輕微異常。急性DPNP較為少見，預(yù)后較好，有自限性，病程多小于6個月，1年內(nèi)常可完全緩解。
3慢性DPNP的臨床表現(xiàn)
多見于糖尿病病程數(shù)年后，疼痛持續(xù)＞6個月，夜間痛甚，包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。慢性DPNP應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑效果較差，后期常發(fā)生鎮(zhèn)痛劑依賴或鎮(zhèn)痛劑耐受，影響生活質(zhì)量。
1診斷標(biāo)準(zhǔn)
1. 有糖尿病或處于糖尿病前期
通過檢測空腹血糖、糖耐量試驗、糖化血紅蛋白明確。
2. 存在周圍神經(jīng)病變
臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)電生理檢查證實存在周圍神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變，可以大致分為大纖維神經(jīng)病變和小纖維神經(jīng)病變。大纖維神經(jīng)病變包括Aα-和Aβ-纖維，受損的主要臨床表現(xiàn)包括麻、木、肌肉深部疼痛、無力、伴有平衡障礙的共濟失調(diào)，小纖維神經(jīng)包括Aδ纖維和C纖維，受損的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為燒灼樣、刀割樣、電擊樣疼痛、痛覺過敏和超敏。
大纖維神經(jīng)病變查體可發(fā)現(xiàn)腱反射減低、音叉振動覺減弱、手足肌肉萎縮，小纖維神經(jīng)受損的體格檢查包括冷熱溫度覺和痛覺的減退，正常的肌力、反射和神經(jīng)傳導(dǎo)，影響自主神經(jīng)功能會出現(xiàn)排汗異常、皮膚干燥等。大纖維神經(jīng)病變的神經(jīng)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)異常，而小纖維神經(jīng)受損的病人即使有臨床表現(xiàn)，也可能沒有神經(jīng)傳導(dǎo)異常，但可以通過皮膚活檢判定神經(jīng)纖維密度。
3. 診斷標(biāo)準(zhǔn)
周圍性神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)為：
① 疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍；
② 病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病；
③ 至少1項輔助檢查證實疼痛符合神經(jīng)解剖范圍；
④ 至少1項輔助檢查證實存在相關(guān)的損害或疾病。
肯定的神經(jīng)病理性疼痛:符合上述①~④項標(biāo)準(zhǔn)；很可能的神經(jīng)病理性疼痛：符合上述第①、②、③或④項標(biāo)準(zhǔn)；可能的神經(jīng)病理性疼痛：符合上述第①和②項標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏輔助檢查的證據(jù)。
4. 排除其他導(dǎo)致痛性周圍神經(jīng)病理性疼痛的原因如代謝性、感染性、中毒性等。
2輔助檢查
需要完善神經(jīng)傳導(dǎo)及針極肌電圖，神經(jīng)傳導(dǎo)測定在DPNP的診斷中具有重要作用。DPNP病人早期感覺神經(jīng)傳導(dǎo)可正常或僅有輕微改變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變與DPNP的發(fā)生和嚴(yán)重程度無相關(guān)性。病程后期大纖維受累時，隨病程增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度逐漸下降，波幅減低。如果測定主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)動作電位波幅降低，以下肢遠(yuǎn)端更為明顯，傳導(dǎo)速度相對正常，也可有輕度減慢，符合長度依賴性軸索性周圍神經(jīng)病的特點；針極肌電圖檢查可見異常自發(fā)電位，運動單位電位時限增寬、波幅增高。小纖維病變往往伴有自主神經(jīng)功能的損害，皮膚交感反應(yīng)測定有助于發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)通路的異常，表現(xiàn)為潛伏期延長，波幅降低或引不出波形。
定量感覺測定可以定量評估深感覺和痛溫覺的異常，對于痛覺纖維的評估有助于小纖維神經(jīng)病變的判斷，在肌電圖正常、臨床表現(xiàn)主要為小纖維神經(jīng)病的病人，可以進行皮膚活體組織檢查，通過顯微鏡下神經(jīng)末梢密度檢測有助于診斷。痛覺誘發(fā)電位也可以評估痛覺通路的異常，目前主要用于臨床研究。
輔助量表推薦使用數(shù)字評分量表評估疼痛的嚴(yán)重程度，如簡單的視覺模擬評分（0=不痛，10=最嚴(yán)重的疼痛）。其他經(jīng)過驗證的量表和問卷包括神經(jīng)病理性疼痛癥狀量表DPNPI、改良后的簡明疼痛量表（BPI-SF）、神經(jīng)病理性疼痛問卷、LANSS疼痛量表、McGill疼痛問卷等。除此之外，還可以使用生活質(zhì)量量表和醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）來評估疼痛對病人生活質(zhì)量和情緒的影響。
3鑒別診斷
由于DPNP是一種排他性的診斷，仔細(xì)的臨床病史和下肢外周神經(jīng)和血管檢查是必不可少的，對于主要累及大纖維神經(jīng)的病人，需要除外慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、單克隆丙種球蛋白病、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、神經(jīng)肌肉病、維生素B12和葉酸缺乏、甲狀腺功能減退、副腫瘤綜合征以及放療藥物副作用所致。
對于主要累及小纖維神經(jīng)和無髓纖維神經(jīng)的病人，需要排除代謝等原因引起的疾病，如尿毒癥、甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、急性間歇性卟啉病、酒精中毒、重金屬、工業(yè)碳?xì)浠衔镏卸尽⒀装Y或感染、結(jié)締組織病、血管炎、乳糜瀉、結(jié)節(jié)病、萊姆病、人類免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒、遺傳性疾病、副腫瘤綜合征和淀粉樣變性等。
治療
糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療主要針對發(fā)病機制和危險因素進行治療，并合理應(yīng)用糾正代謝紊亂、增加血流和改善神經(jīng)營養(yǎng)等藥物。此外神經(jīng)痛是影響DPN患者生活質(zhì)量的主要因素之一，臨床上可應(yīng)用的藥物也較多。針對病因應(yīng)積極控制血糖，建議將HbA1c控制在7%以下，不過具體控制程度應(yīng)根據(jù)患者情況個性化制定。
1藥物治療
1. 藥物分類
（1）SNRIs類藥物
大量隨機對照試驗肯定了SNRI類尤其是度洛西汀的治療效果。度洛西汀與阿米替林有相似的療效，但是具有更小的副作用。度洛西汀在改善病人睡眠和生活質(zhì)量方面有顯著幫助。常見不良反應(yīng)及注意事項：此類藥物禁止與單胺氧化酶抑制劑或者和5-羥色胺強化劑聯(lián)用，因為會出現(xiàn)危及生命的中樞五羥色胺綜合征。其他常見不良反應(yīng)有胃腸道不適，多汗和增加出血風(fēng)險。
（2）三環(huán)類抗抑郁藥
大量隨機對照試驗肯定了三環(huán)類抗抑郁藥特別是阿米替林在治療DPNP的效果。然而，特別在老年病人中，因為藥物膽堿能的副作用常常會限制其使用。所以在老年病人中，應(yīng)從小劑量開始，視病情酌情用量。常見不良反應(yīng)及注意事項：最值得注意的副作用為心律失常，所以在初次使用此類藥物前應(yīng)充分評估病人心血管情況。對于有心臟疾病或者高度懷疑心臟疾病的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
（3）抗驚厥藥
大量高質(zhì)量的隨機對照試驗肯定了加巴噴丁和普瑞巴林的治療效果。普瑞巴林在藥物代謝動力學(xué)方面相比加巴噴丁有明顯優(yōu)勢。托吡酯：托吡酯顯示有緩解DPNP的效果。常見不良反應(yīng)及注意事項：普瑞巴林最常見的不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、外周水腫和體重增加，通常有劑量依賴性。普瑞巴林與噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物合用時應(yīng)關(guān)注病情變化。
（4）阿片類藥物
證據(jù)表明，阿片類藥物對治療糖尿病周圍神經(jīng)病變性疼痛有顯著療效。常見不良反應(yīng)及注意事項：阿片類物質(zhì)應(yīng)用最主要的擔(dān)憂在于藥物濫用及呼吸抑制作用。
（5）局部用藥
局部用藥的優(yōu)越性在于可以避免全身用藥帶來的副作用，是很好的輔助治療藥物。辣椒堿：在治療DPNP方面，目前有兩項試驗證實有明顯療效。利多卡因貼劑：可以顯著減少疼痛，從而提高病人生活質(zhì)量。
2. 藥物推薦級別及推薦劑量
2非藥物治療
對于DPNP病人，非藥物治療常與藥物治療相結(jié)合，或作為藥物治療的補充。由于DPNP治療的個體差異較大，一些病人盡管接受大劑量藥物治療，但疼痛控制仍然不佳，或因為藥物帶來的不良反應(yīng)，讓病人服藥的依從性下降；而此時非藥物治療便成為不錯的選擇。
1. 電刺激治療
包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療（TENS）、脊髓電刺激治療（SCS）、調(diào)頻電磁神經(jīng)刺激（FMENS）等。一些隨機試驗表明，TENS對于DPNP的病人有效，可以推薦使用。脊髓電刺激對周圍神經(jīng)病變有較好的療效。對那些常規(guī)治療效果不佳的DPNP病人，脊髓電刺激能有效緩解疼痛。
2. 針灸治療
針灸治療能緩解DPNP病人的疼痛。一些非對照試驗也證實針灸對于DPNP有一定的治療效果。
3. 近紅外線治療
近紅外線治療能恢復(fù)DPNP病人的感覺，緩解疼痛。
4. 低強度激光治療
使用低強度激光照射相關(guān)區(qū)域，可緩解DPNP病人的疼痛。
預(yù)防
糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病的治療主要是預(yù)防性和癥狀性治療。治療糖尿病是最主要的預(yù)防神經(jīng)病變的方法。多項 2 型糖尿病患者的大型臨床研究顯示強化降糖治療僅小幅度延緩神經(jīng)病變的發(fā)生
和患者的溝通
需要與患者進行討論的重要問題包括對于基礎(chǔ)糖尿病的治療和伴發(fā)疼痛的管理，需要強調(diào)飲食和鍛煉的重要性，如果這兩者仍不夠，還需要采用口服降糖藥物和胰島素，需要向患者解釋這些治療可能的不良反應(yīng)尚。在治療疼痛方面，需要和患者討論哪種藥物具有最佳的治療證據(jù)，考慮每一種藥物對于合并疾病的作用，使其不良反應(yīng)最小化，并考慮患者的花費。
另外需要討論的重要問題包括摔倒，足部潰瘍，截肢發(fā)生的風(fēng)險。糖尿病性神經(jīng)病變的患者發(fā)生摔倒的風(fēng)險增加 2-3 倍，導(dǎo)致骨折和其他損傷；對足部畸形進行矯正治療評估以及輔助步行工具可預(yù)防摔倒。足部護理和臨床評估可減少足部潰瘍和截肢發(fā)生的可能性。此外，醫(yī)生也應(yīng)該對患者進行戒煙限酒的宣教，并關(guān)注患者維生素 B12 缺乏的情況（可能與二甲雙胍使用相關(guān)）以及抑郁的發(fā)生情況。
