最近收治了一位糖尿病患者，詢問病史過程中，患者開始抹眼淚了。到底是因為什么原因讓她如此憂郁痛苦呢。
病例：患者，女，65歲。
主訴：間斷口干多飲20年，手腳麻木伴雙足疼痛半年。
現病史：20年前無明顯誘因出現口干、多飲、多尿，每日飲水2000ml，當時體重未見明顯下降，測空腹血糖大于14mmol/l，餐后未測，門診診斷2型糖尿病，予以口服藥物（二甲雙胍 0.5g qd po），10年前調整降糖方案，門冬胰島素30 早40晚32u +二甲雙胍 0.5g qd po治療，平時未飲食及運動控制。
? 患者視物模糊1年，晨起明顯、午后緩解。泡沫尿2年。有手腳麻木半年，雙手指指尖麻木，雙足足趾趾尖及足底麻木、刺痛感明顯，晨起疼痛明顯，步行半小時后可稍事緩解，夜間疼痛加劇，口服曲馬多止痛，甲鈷胺營養(yǎng)神經治療，自覺手涼、腳涼，6-26外院下肢血管超聲提示雙下肢動脈多發(fā)斑塊，右側足背閉塞，左側足背動脈血流緩慢。長期口服凱那 1片 tid治療，無間歇性跛行。既往無酮癥或酮癥酸中毒史，無低血糖發(fā)作時。
查體：BMI 22.86，有脛前斑，針刺痛覺：左側、右側過敏。音叉震動覺：左右正常。壓力覺：左右正常。溫度覺：左右異常。膝反射：左右正常。踝反射：左右正常，足背動脈搏動：右側未觸及足背搏動，左側足背動脈搏動減弱。
診斷：2型糖尿病并周圍血管病變并周圍神經病變
入院檢查：糖化 9.7%，糖化血紅蛋白24.9%，入院后0分鐘、30分鐘、120分鐘C肽（3.97、1.18、1.28ng/ml）。
由于血糖控制不佳，自我管理較差，糖尿病并發(fā)癥較多。疼痛使患者痛苦不堪，情緒波動較大。入院后完善相關檢查，并予凱時 10ug 靜滴改善下肢循環(huán)，奧力保 600mg 靜滴改善感覺異常。甲鈷胺 500ug tid營養(yǎng)神經，眼底攝片提示視網膜病變，予可元 0.5g tid po改善眼底微循環(huán)。
神經內科會診：唐林1片 tid po；怡開 2片 tid po，凱那1片 tid po。
心理科會診：欣百達膠囊 30mg至60mg qd po（飯后）
糖尿病性周圍神經病理性疼痛（DPNP）
1癥狀體征
癥狀以雙側對稱性肢體遠端疼痛為主要特征，下肢重于上肢，遠端重于近端，夜間痛甚。病程初期以雙足遠端受累多見，后逐漸向近端發(fā)展至小腿和手部。常見的疼痛包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。自發(fā)性疼痛可表現為持續(xù)灼痛，間斷刺痛、撕裂痛、電擊痛、感覺遲鈍等。刺激誘發(fā)性疼痛包括痛覺過敏和痛覺超敏：痛覺過敏指正常情況下可引起疼痛的刺激導致，疼痛程度較正常情況下更重；痛覺超敏指正常情況下不會引起疼痛的刺激（如觸覺）導致出現疼痛。
2急性DPNP的臨床表現
多繼發(fā)于血糖水平的突變，包括突然改善與惡化。表現為重度疼痛，痛覺超敏明顯，影響日常活動。常伴有感覺異常、體重下降、重度抑郁，神經系統(tǒng)體征不明顯。電生理檢查正常或輕微異常。急性DPNP較為少見，預后較好，有自限性，病程多小于6個月，1年內常可完全緩解。
3慢性DPNP的臨床表現
多見于糖尿病病程數年后，疼痛持續(xù)＞6個月，夜間痛甚，包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。慢性DPNP應用鎮(zhèn)痛劑效果較差，后期常發(fā)生鎮(zhèn)痛劑依賴或鎮(zhèn)痛劑耐受，影響生活質量。
1診斷標準
1. 有糖尿病或處于糖尿病前期
通過檢測空腹血糖、糖耐量試驗、糖化血紅蛋白明確。
2. 存在周圍神經病變
臨床表現、神經系統(tǒng)查體及神經電生理檢查證實存在周圍神經病變。糖尿病周圍神經病變，可以大致分為大纖維神經病變和小纖維神經病變。大纖維神經病變包括Aα-和Aβ-纖維，受損的主要臨床表現包括麻、木、肌肉深部疼痛、無力、伴有平衡障礙的共濟失調，小纖維神經包括Aδ纖維和C纖維，受損的臨床表現主要表現為燒灼樣、刀割樣、電擊樣疼痛、痛覺過敏和超敏。
大纖維神經病變查體可發(fā)現腱反射減低、音叉振動覺減弱、手足肌肉萎縮，小纖維神經受損的體格檢查包括冷熱溫度覺和痛覺的減退，正常的肌力、反射和神經傳導，影響自主神經功能會出現排汗異常、皮膚干燥等。大纖維神經病變的神經電生理檢查可發(fā)現神經傳導異常，而小纖維神經受損的病人即使有臨床表現，也可能沒有神經傳導異常，但可以通過皮膚活檢判定神經纖維密度。
3. 診斷標準
周圍性神經病理性疼痛診斷標準為：
① 疼痛位于明確的神經解剖范圍；
② 病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關損害或疾病；
③ 至少1項輔助檢查證實疼痛符合神經解剖范圍；
④ 至少1項輔助檢查證實存在相關的損害或疾病。
肯定的神經病理性疼痛:符合上述①~④項標準；很可能的神經病理性疼痛：符合上述第①、②、③或④項標準；可能的神經病理性疼痛：符合上述第①和②項標準，但缺乏輔助檢查的證據。
4. 排除其他導致痛性周圍神經病理性疼痛的原因如代謝性、感染性、中毒性等。
2輔助檢查
需要完善神經傳導及針極肌電圖，神經傳導測定在DPNP的診斷中具有重要作用。DPNP病人早期感覺神經傳導可正常或僅有輕微改變，神經傳導速度的改變與DPNP的發(fā)生和嚴重程度無相關性。病程后期大纖維受累時，隨病程增加，神經傳導速度逐漸下降，波幅減低。如果測定主要表現為感覺神經動作電位波幅降低，以下肢遠端更為明顯，傳導速度相對正常，也可有輕度減慢，符合長度依賴性軸索性周圍神經病的特點；針極肌電圖檢查可見異常自發(fā)電位，運動單位電位時限增寬、波幅增高。小纖維病變往往伴有自主神經功能的損害，皮膚交感反應測定有助于發(fā)現交感神經通路的異常，表現為潛伏期延長，波幅降低或引不出波形。
定量感覺測定可以定量評估深感覺和痛溫覺的異常，對于痛覺纖維的評估有助于小纖維神經病變的判斷，在肌電圖正常、臨床表現主要為小纖維神經病的病人，可以進行皮膚活體組織檢查，通過顯微鏡下神經末梢密度檢測有助于診斷。痛覺誘發(fā)電位也可以評估痛覺通路的異常，目前主要用于臨床研究。
輔助量表推薦使用數字評分量表評估疼痛的嚴重程度，如簡單的視覺模擬評分（0=不痛，10=最嚴重的疼痛）。其他經過驗證的量表和問卷包括神經病理性疼痛癥狀量表DPNPI、改良后的簡明疼痛量表（BPI-SF）、神經病理性疼痛問卷、LANSS疼痛量表、McGill疼痛問卷等。除此之外，還可以使用生活質量量表和醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）來評估疼痛對病人生活質量和情緒的影響。
3鑒別診斷
由于DPNP是一種排他性的診斷，仔細的臨床病史和下肢外周神經和血管檢查是必不可少的，對于主要累及大纖維神經的病人，需要除外慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病、單克隆丙種球蛋白病、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病、神經肌肉病、維生素B12和葉酸缺乏、甲狀腺功能減退、副腫瘤綜合征以及放療藥物副作用所致。
對于主要累及小纖維神經和無髓纖維神經的病人，需要排除代謝等原因引起的疾病，如尿毒癥、甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、急性間歇性卟啉病、酒精中毒、重金屬、工業(yè)碳氫化合物中毒、炎癥或感染、結締組織病、血管炎、乳糜瀉、結節(jié)病、萊姆病、人類免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒、遺傳性疾病、副腫瘤綜合征和淀粉樣變性等。
治療
糖尿病周圍神經病變的治療主要針對發(fā)病機制和危險因素進行治療，并合理應用糾正代謝紊亂、增加血流和改善神經營養(yǎng)等藥物。此外神經痛是影響DPN患者生活質量的主要因素之一，臨床上可應用的藥物也較多。針對病因應積極控制血糖，建議將HbA1c控制在7%以下，不過具體控制程度應根據患者情況個性化制定。
1藥物治療
1. 藥物分類
（1）SNRIs類藥物
大量隨機對照試驗肯定了SNRI類尤其是度洛西汀的治療效果。度洛西汀與阿米替林有相似的療效，但是具有更小的副作用。度洛西汀在改善病人睡眠和生活質量方面有顯著幫助。常見不良反應及注意事項：此類藥物禁止與單胺氧化酶抑制劑或者和5-羥色胺強化劑聯用，因為會出現危及生命的中樞五羥色胺綜合征。其他常見不良反應有胃腸道不適，多汗和增加出血風險。
（2）三環(huán)類抗抑郁藥
大量隨機對照試驗肯定了三環(huán)類抗抑郁藥特別是阿米替林在治療DPNP的效果。然而，特別在老年病人中，因為藥物膽堿能的副作用常常會限制其使用。所以在老年病人中，應從小劑量開始，視病情酌情用量。常見不良反應及注意事項：最值得注意的副作用為心律失常，所以在初次使用此類藥物前應充分評估病人心血管情況。對于有心臟疾病或者高度懷疑心臟疾病的病人應謹慎使用。
（3）抗驚厥藥
大量高質量的隨機對照試驗肯定了加巴噴丁和普瑞巴林的治療效果。普瑞巴林在藥物代謝動力學方面相比加巴噴丁有明顯優(yōu)勢。托吡酯：托吡酯顯示有緩解DPNP的效果。常見不良反應及注意事項：普瑞巴林最常見的不良反應有頭暈、嗜睡、外周水腫和體重增加，通常有劑量依賴性。普瑞巴林與噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物合用時應關注病情變化。
（4）阿片類藥物
證據表明，阿片類藥物對治療糖尿病周圍神經病變性疼痛有顯著療效。常見不良反應及注意事項：阿片類物質應用最主要的擔憂在于藥物濫用及呼吸抑制作用。
（5）局部用藥
局部用藥的優(yōu)越性在于可以避免全身用藥帶來的副作用，是很好的輔助治療藥物。辣椒堿：在治療DPNP方面，目前有兩項試驗證實有明顯療效。利多卡因貼劑：可以顯著減少疼痛，從而提高病人生活質量。
2. 藥物推薦級別及推薦劑量
2非藥物治療
對于DPNP病人，非藥物治療常與藥物治療相結合，或作為藥物治療的補充。由于DPNP治療的個體差異較大，一些病人盡管接受大劑量藥物治療，但疼痛控制仍然不佳，或因為藥物帶來的不良反應，讓病人服藥的依從性下降；而此時非藥物治療便成為不錯的選擇。
1. 電刺激治療
包括經皮神經電刺激治療（TENS）、脊髓電刺激治療（SCS）、調頻電磁神經刺激（FMENS）等。一些隨機試驗表明，TENS對于DPNP的病人有效，可以推薦使用。脊髓電刺激對周圍神經病變有較好的療效。對那些常規(guī)治療效果不佳的DPNP病人，脊髓電刺激能有效緩解疼痛。
2. 針灸治療
針灸治療能緩解DPNP病人的疼痛。一些非對照試驗也證實針灸對于DPNP有一定的治療效果。
3. 近紅外線治療
近紅外線治療能恢復DPNP病人的感覺，緩解疼痛。
4. 低強度激光治療
使用低強度激光照射相關區(qū)域，可緩解DPNP病人的疼痛。
預防
糖尿病性感覺運動性多神經病的治療主要是預防性和癥狀性治療。治療糖尿病是最主要的預防神經病變的方法。多項 2 型糖尿病患者的大型臨床研究顯示強化降糖治療僅小幅度延緩神經病變的發(fā)生
和患者的溝通
需要與患者進行討論的重要問題包括對于基礎糖尿病的治療和伴發(fā)疼痛的管理，需要強調飲食和鍛煉的重要性，如果這兩者仍不夠，還需要采用口服降糖藥物和胰島素，需要向患者解釋這些治療可能的不良反應尚。在治療疼痛方面，需要和患者討論哪種藥物具有最佳的治療證據，考慮每一種藥物對于合并疾病的作用，使其不良反應最小化，并考慮患者的花費。
另外需要討論的重要問題包括摔倒，足部潰瘍，截肢發(fā)生的風險。糖尿病性神經病變的患者發(fā)生摔倒的風險增加 2-3 倍，導致骨折和其他損傷；對足部畸形進行矯正治療評估以及輔助步行工具可預防摔倒。足部護理和臨床評估可減少足部潰瘍和截肢發(fā)生的可能性。此外，醫(yī)生也應該對患者進行戒煙限酒的宣教，并關注患者維生素 B12 缺乏的情況（可能與二甲雙胍使用相關）以及抑郁的發(fā)生情況。
