宋明帝還是親王之時，因為褚淵風度翩翩、氣質儒雅，而與他成為至好的朋友。明帝即位后，彼此也十分信賴依托。明帝病重之時，褚淵正在擔任吳郡太守，明帝急召褚淵入宮。

褚淵到京后，入宮晉見，明帝流著淚對他說：“我的病情危險，所以召見你，打算請你輔佐幼主?！泵鞯垡c褚淵謀劃誅殺自己的弟弟建安王劉休仁，褚淵認為不能那么做，明帝大怒說：“你個呆子，不足以參與國家大事！”褚淵非常害怕，只好從命，于是明帝任命他為吏部尚書。

壽寂之為明帝鏟除異己的路上立下不少功勞，可明帝對他的勇武雄健也十分忌憚，正巧，有關部門奏報壽寂之擅自誅殺巡邏軍官，明帝便將他貶到越州，在途中把他殺掉。

明帝的十九弟，巴陵王劉休若抵達京口后，聽到建安王劉休仁被毒死的消息，更加恐懼。明帝認為劉休若這個弟弟性情溫和、品格厚道，各方人士都對他十分敬重，害怕他將來有一天會奪取幼主劉昱的帝位，心中便動了殺機。

明帝原打算派使臣前往誅殺劉休若，怕他拒不從命；打算征召他到朝廷朝見，又怕引起他猜疑震驚。思前想后，明帝與六月初十這天下詔任命桂陽王劉休范（明帝十八弟）為南徐州刺史，任命劉休若為江州刺史，又親筆寫信給劉休若，十分親切地召他前來京師，邀請他參加七月七日的皇家盛宴。

七月，劉休若抵達建康，初九，明帝派人到巴陵王府，命劉休若自殺。在他死后，追贈他為侍中、司空，再命劉休范回江州任刺史。當時，明帝的所有兄弟全部鏟除，只有劉休范因為人品低劣、才能平庸，不為明帝所忌憚，才得以保全性命。

當初，吳喜在討伐尋陽政權的會稽郡時，曾報告明帝說：“如果俘虜了尋陽王劉子房和賊寇的將領，就在東部當場誅殺?！?/p>

后來，吳喜活捉了劉子房，卻將他押送建康，并釋放了吳郡太守顧琛等人。明帝因為吳喜剛剛建立大功，沒有追究，但內心深為痛恨。壽寂之被殺時，吳喜正擔任懷陵太守，督豫州諸軍事，得到消息后，十分恐懼，上書明帝請求撤去兵權，回朝擔任中散大夫，明帝更為疑心。

這時，有人暗中指控蕭道成在淮陰私通北魏，明帝用銀壺裝酒，加上封條，派吳喜親自送給蕭道成。蕭道成非常驚恐，打算逃走，吳喜把實情告訴蕭道成，并且先飲下一杯，蕭道成才敢喝下。

吳喜回到京師后，向皇上保證蕭道成忠貞不二。然而，有人秘密檢舉了他的行為，明帝認為吳喜計謀太多，而且又人緣較好，恐怕不能安心侍奉幼主，于是召吳喜到后宮內殿，兩人縱情閑談，打趣開玩笑，十分親密。吳喜告辭出來，明帝又賞賜給他名菜，接著命他自殺，但仍下詔將他厚葬。

明帝又下詔給劉勔等人解釋殺吳喜的原因，大意是說：根據吳喜的心跡，絕不會遵奉正統君主，現在殺他，并非忘掉他的功勞，只是迫不得已罷了。

明帝征召蕭道成回京，蕭道成的親信認為，朝廷正在誅殺大臣，勸蕭道成拒絕征召。蕭道成說：“你們還沒有看透當前的形勢，皇上是因為太子年紀太小，所以把兄弟一一剪除，跟別人無關。我現在必須立即出發，稍微延誤觀望，就一定會受到猜疑。而且，骨肉相殘，政權勢必難以長久，大禍將臨，各位要與我同心協力?！被氐骄熀?，明帝果然沒有殺他，還將蕭道成任命為散騎常侍、太子左衛率。

明帝把自己以前擔任王爺時的府邸改為湘宮寺，布置得極為華麗，還要另外興建十層佛塔，無法成功，只好修成兩座。新安太守巢尚之解除職務后，回京朝見，明帝得意地對他說：“你去過湘宮寺沒有，那可是我的大功德，花費不少錢。”

散騎侍郎虞愿正在一旁侍立，說：“那是百姓用賣掉孩子和妻子的錢所建造的，佛陀如果有靈，會慈悲為懷、哭泣哀嘆。罪惡比佛塔還高，還有什么功德！”在座的人全都臉色大變，明帝大怒，命人把虞愿驅逐出殿，虞愿從容離開，沒有一絲恐懼的表情。

明帝愛好下圍棋，但棋藝非常拙劣，常跟圍棋國手王抗對弈，王抗只好常常暗中讓他，說：“皇上的飛棋，臣無法切斷?！泵鞯凼冀K不知內情，對圍棋越發愛不釋手。

虞愿又進諫說：“這是堯用來教他兒子丹朱的玩意兒，不是人主所應該嗜好的。”明帝怒不可遏，但由于虞愿是自己任親王時的舊屬，所以最后還是寬容了他。

皇后王貞風的哥哥王景文（瑯琊王氏王導的玄孫）一直為家門富貴過分而深感憂慮，屢次辭讓官職，明帝都不準許。然而，明帝內心卻因為王景文是皇家外戚，地位高貴，家族昌盛而心生忌憚，孝昌侯張永長期率領大軍，明帝懷疑他們兩人將來難以信任，于是，親自寫首歌造謠說：“一士不可親，弓長射殺人?！?/p>

王景文知道后越發恐懼，再一次上書請求辭去揚州刺史，情意十分懇切。明帝下詔安撫他說：“人擔任重要的職務，只看他是怎樣的存心。如今袁粲擔任仆射兼管吏部，人們卻常常不知道有他這個人！袁粲提升為尚書令后，他并沒有絲毫猜疑，人們都親近他，而他淡定得和平常一樣，以這種態度身居高位重職，難道會感到惶惶不安？因此居高位會有孤高的憂慮，處低位會有埋沒的憂慮，與其用盡心機避禍，不如不用心機順其自然，存亡的關鍵，大小都是一個原則?！?/p>

幾個月后，明帝病情加重，考慮到死后，皇后王貞風一定會臨朝主政，而他的哥哥王景文以國舅的勢力非當宰相不可，王氏家族強大，可能會有篡位的想法，于是派人送毒藥給王景文命他自殺，并親筆寫下詔書說：“我與你多年為友，為了保全王家一門，所以不得已做出這個決定。”

使節到王家時，王景文正在與客人下圍棋，打開詔書看完后，又繼續下棋，神色不變，還與客人討論如何圍劫棋子。一盤棋下完，把棋子收到盒內，王景文這才從容地說：“接到圣旨，命我自盡?！边@才把明帝的詔書拿給客人看。

部屬焦度、趙智略非常憤怒，說：“大丈夫怎么能坐以待斃，州中文武官員還有數百人，我們足可以一拼?！?/p>

王景文說：“我知道你們的心，如果要想幫助我，應當為我家男女老少一百余口想一想！”于是研磨寫信致謝皇上，然后飲藥身亡，明帝下詔追贈王景文開府儀同三司。

一個月后，明帝病危，臨終前任命桂陽王劉休范為司空，褚淵為護軍將軍，劉勔為右仆射，下詔指定褚淵、劉勔、袁粲、蔡興宗和沈攸之同時接受托孤遺命。

褚淵與蕭道成的關系一向十分親密，就把蕭道成推薦給明帝，明帝再下詔，任命蕭道成與袁粲等人共同掌管朝廷大事。當晚，明帝去世，年僅十歲的太子劉昱即皇帝位，宣布大赦。