1970年代，第一次發(fā)現(xiàn)了乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（DCIS）。在美國(guó)，每年有60000例DCIS病例，約占新診斷乳腺癌病例的四分之一。雖然DCIS屬于癌前病變，但是需要積極治療。如果不治療，DCIS可以發(fā)展為浸潤(rùn)性癌，引起死亡。2005年的回顧性病例分析結(jié)果顯示，在少數(shù)病例中，無(wú)積極治療的乳腺癌死亡率約為10%-20%。近期的數(shù)據(jù)顯示，積極治療后的DCIS死亡率只有3.3%。這種差異與10%的同側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)率（IBTR）有關(guān)，即使接受治療（無(wú)放射治療）的患者也是如此。目前，依據(jù)多個(gè)里程碑式試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定DCIS治療方案。乳房腫瘤切除必須與放射治療合用，以便減少局部復(fù)發(fā)率（特別是浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)），隨后加用抗雌激素治療提升局部控制率。但是對(duì)DCIS的臨床特點(diǎn)和基因特點(diǎn)有更多了解后，治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)不僅關(guān)系到治療強(qiáng)度和不良反應(yīng)，而且關(guān)系到身體、情感、經(jīng)濟(jì)等各方面。
確定放射療法治療DCIS的地位
4個(gè)里程碑式試驗(yàn)確定了放射療法治療DCIS的地位。4個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)比較了乳房腫瘤切除后輔助放療和無(wú)放療的效果，分別是美國(guó)國(guó)家外科輔助治療乳腺和腸道項(xiàng)目（NSABP）B-17試驗(yàn)、SweDIC試驗(yàn)、歐洲癌癥研究和治療組織10853試驗(yàn)、英國(guó)癌癥研究協(xié)作組織試驗(yàn)。每個(gè)試驗(yàn)都證實(shí)加用放射療法能減少50%的同側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)率（IBTR）。所有4個(gè)研究都證實(shí)了加用放療能顯著減少浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)、減少乳腺癌死亡率。但是這些試驗(yàn)或?qū)@些試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果未能證實(shí)放射療法能延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間。
DCIS治療去放療的嘗試
由于放射療法未能延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間，研究人員觀察了低風(fēng)險(xiǎn)DCIS患者不用放療的效果。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）E5194試驗(yàn)納入腫瘤大小≤2.5cm的低級(jí)別/中等級(jí)別DCIS患者、腫瘤大小≤1.0cm的高級(jí)別DCIS患者共700名。腫瘤邊緣陰性最小距離為3mm。隨訪(fǎng)12年后，1/2級(jí)DCIS患者發(fā)生同側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)率（IBTR）為14%、3級(jí)DCIS患者發(fā)生IBTR為25%。在這期間兩組的復(fù)發(fā)率都保持平穩(wěn)狀態(tài)。
丹娜法伯醫(yī)院的試驗(yàn)提供了另一份數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)納入腫瘤大?。?.5cm、腫瘤邊緣陰性≥1cm、1/2級(jí)DCIS術(shù)后患者。在這些低風(fēng)險(xiǎn)患者中，8年的局部復(fù)發(fā)率＞13%，其中三分之一的患者是浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)。
腫瘤放射治療組（RTOG）9804試驗(yàn)同樣評(píng)估了無(wú)放療時(shí)DCIS治療效果。與ECOG和丹娜法伯的單組試驗(yàn)不同，該試驗(yàn)患者接受保乳手術(shù)（BCS）后隨機(jī)分入有放射治療組和無(wú)放射治療組。該試驗(yàn)低風(fēng)險(xiǎn)定義與ECOG試驗(yàn)稍有不同，腫瘤大小≤2.5cm、腫瘤邊緣陰性最小距離為3mm、1/2級(jí)DCIS患者。由于獲益不明顯，提前終止了試驗(yàn)。但是即便在低風(fēng)險(xiǎn)人群中，放射療法能顯著降低同側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)率（IBTR）（7年隨訪(fǎng)，有放療1% vs 無(wú)放療7%；P＜0.001）。另外，患者對(duì)放療的耐受性良好。兩組的3級(jí)急性毒性發(fā)生率相同（約4%），放療組晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率＜1%。RTOG 9804試驗(yàn)回應(yīng)了ECOG試驗(yàn)結(jié)果，低風(fēng)險(xiǎn)患者如果不用放療每年增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1%。需要注意的是，這些研究沒(méi)有常規(guī)使用抗雌激素治療?？勾萍に刂委煴壤謩e為丹娜法伯試驗(yàn)0%、ECOG試驗(yàn)30%、RTOG 9804試驗(yàn)兩組加起來(lái)62%。如果所有的患者都接受抗雌激素治療，那么輔助放療作用不那么明顯。但是即便在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)的試驗(yàn)中激素治療依從性也不高。專(zhuān)門(mén)評(píng)估內(nèi)分泌治療的NSABP B-35試驗(yàn)中患者依從性只有70%。
DCIS治療去不掉放療
有些人認(rèn)為，由于沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明輔助放療能延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間，那么很多DCIS患者乳房腫瘤切除后不用接受放療。在隨訪(fǎng)過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)病情，如有指征時(shí)放療可當(dāng)做挽救性治療。但是放療不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間不等于沒(méi)作用。10年的DCIS相關(guān)乳腺癌特定死亡率只有3%。
比較總生存時(shí)間上的顯著性差異，需要足夠大的樣本量。這就是基于人口的數(shù)據(jù)變得有用的原因。大數(shù)據(jù)不僅可以提供國(guó)家基本情況，而且可以讓醫(yī)生有足夠的樣本量評(píng)估治療方案是否對(duì)疾病產(chǎn)生顯著療效。
對(duì)美國(guó)DCIS治療和療效的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)、最終效果的研究（Sagara等）結(jié)果給了些提示。30000名患者的死亡率約為2%。但是加用放療能降低死亡率，有放療1.8% vs 無(wú)放療2.1%。盡管有這些改善，約有40%的DCIS患者從未接受過(guò)放療。值得注意的是放療改善患者生存時(shí)間與以下3個(gè)因素有關(guān)：高級(jí)別腫瘤、年齡小于60歲、較大腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)是個(gè)別隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中未能提到的。
Smith等在2006年首次提出了預(yù)后評(píng)分方法，涉及診斷年齡、腫瘤級(jí)別、腫瘤大小、粉刺病史等因素。Sagara等的試驗(yàn)結(jié)果顯示，預(yù)后評(píng)分4分或5分（包含5分以上評(píng)分）患者使用放療后減少了70%的死亡率，預(yù)后評(píng)分5分患者中也存在5%的差異（P=0.03）。這個(gè)發(fā)現(xiàn)在早期乳腺癌協(xié)作組織浸潤(rùn)性癌薈萃分析中得到證實(shí)，成為早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者接受保乳手術(shù)和放療能減少死亡率的重要證據(jù)。
預(yù)測(cè)因素可以幫助醫(yī)生區(qū)分哪些患者更適合做放療。前面所講的Smith預(yù)測(cè)評(píng)分是有效的預(yù)測(cè)工具；另一個(gè)評(píng)分工具Van Nuys預(yù)測(cè)指數(shù)，但沒(méi)有廣泛使用，沒(méi)有得到外界廣泛認(rèn)可。腫瘤基因分析成為區(qū)分低、中、高風(fēng)險(xiǎn)DCIS患者的新方法。先前提到的ECOG亞組分析結(jié)果顯示，低、中、高風(fēng)險(xiǎn)DCIS患者浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)率分別為4%、12%、19%。近期的大樣本量基因分析再次證明Oncotype DX DCIS評(píng)分可以預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)。目前，關(guān)注點(diǎn)在低風(fēng)險(xiǎn)患者的高復(fù)發(fā)率（10年復(fù)發(fā)率為13%）和性?xún)r(jià)比。預(yù)測(cè)工具或腫瘤基因檢測(cè)可以區(qū)分哪些患者獲益于輔助放療的數(shù)據(jù)較少。在一些病例中，這些工具可以幫助醫(yī)生和患者決定是否使用放射療法。
另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)是輔助放療DCIS的治療周期。隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，全乳房大分割放療（3周）與標(biāo)準(zhǔn)放療（5周）的療效和安全性相同。加拿大單中心試驗(yàn)和區(qū)域分析研究也觀察了大分割放射療法治療DCIS患者效果。此外，乳腺局部加速放療時(shí)間小于1周（輔助放療），且沒(méi)有降低局部控制率，可作為特定DCIS患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。特定DCIS患者接受大分割和乳腺局部加速放療能減少治療時(shí)間超過(guò)50%，既能治療腫瘤，又能保證胸部完整性。
ACR指南和NCCN指南
美國(guó)放療協(xié)會(huì)（ACR）和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南支持輔助放療作為所有DCIS患者常規(guī)療法。因?yàn)?，沒(méi)有明確數(shù)據(jù)證明可以放棄放療。但是年齡較大和/或有明顯合并癥患者單做乳房腫瘤切除。這些指南中提到的影響治療決策的因素有，患者年齡、合并癥、局部復(fù)發(fā)的可能性（基于腫瘤級(jí)別、邊緣、受體狀態(tài)）等。需要記住的是3級(jí)以上或邊緣陽(yáng)性腫瘤患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。
結(jié)論：研究者認(rèn)為保乳手術(shù)輔助放療是大部分乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。放療不僅減少局部復(fù)發(fā)，而且還可以減少浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)。預(yù)后評(píng)分和腫瘤基因檢測(cè)等工具尚不能區(qū)別哪些患者接受放療后減少浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)。
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