1970年代，第一次發(fā)現(xiàn)了乳腺導管內(nèi)原位癌（DCIS）。在美國，每年有60000例DCIS病例，約占新診斷乳腺癌病例的四分之一。雖然DCIS屬于癌前病變，但是需要積極治療。如果不治療，DCIS可以發(fā)展為浸潤性癌，引起死亡。2005年的回顧性病例分析結果顯示，在少數(shù)病例中，無積極治療的乳腺癌死亡率約為10%-20%。近期的數(shù)據(jù)顯示，積極治療后的DCIS死亡率只有3.3%。這種差異與10%的同側浸潤性乳腺癌復發(fā)率（IBTR）有關，即使接受治療（無放射治療）的患者也是如此。目前，依據(jù)多個里程碑式試驗結果來確定DCIS治療方案。乳房腫瘤切除必須與放射治療合用，以便減少局部復發(fā)率（特別是浸潤性復發(fā)），隨后加用抗雌激素治療提升局部控制率。但是對DCIS的臨床特點和基因特點有更多了解后，治療相關風險不僅關系到治療強度和不良反應，而且關系到身體、情感、經(jīng)濟等各方面。
確定放射療法治療DCIS的地位
4個里程碑式試驗確定了放射療法治療DCIS的地位。4個隨機試驗比較了乳房腫瘤切除后輔助放療和無放療的效果，分別是美國國家外科輔助治療乳腺和腸道項目（NSABP）B-17試驗、SweDIC試驗、歐洲癌癥研究和治療組織10853試驗、英國癌癥研究協(xié)作組織試驗。每個試驗都證實加用放射療法能減少50%的同側浸潤性乳腺癌復發(fā)率（IBTR）。所有4個研究都證實了加用放療能顯著減少浸潤性復發(fā)、減少乳腺癌死亡率。但是這些試驗或對這些試驗的薈萃分析結果未能證實放射療法能延長患者總生存時間。
DCIS治療去放療的嘗試
由于放射療法未能延長患者總生存時間，研究人員觀察了低風險DCIS患者不用放療的效果。美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）E5194試驗納入腫瘤大小≤2.5cm的低級別/中等級別DCIS患者、腫瘤大小≤1.0cm的高級別DCIS患者共700名。腫瘤邊緣陰性最小距離為3mm。隨訪12年后，1/2級DCIS患者發(fā)生同側浸潤性乳腺癌復發(fā)率（IBTR）為14%、3級DCIS患者發(fā)生IBTR為25%。在這期間兩組的復發(fā)率都保持平穩(wěn)狀態(tài)。
丹娜法伯醫(yī)院的試驗提供了另一份數(shù)據(jù)。該試驗納入腫瘤大小＜2.5cm、腫瘤邊緣陰性≥1cm、1/2級DCIS術后患者。在這些低風險患者中，8年的局部復發(fā)率＞13%，其中三分之一的患者是浸潤性復發(fā)。
腫瘤放射治療組（RTOG）9804試驗同樣評估了無放療時DCIS治療效果。與ECOG和丹娜法伯的單組試驗不同，該試驗患者接受保乳手術（BCS）后隨機分入有放射治療組和無放射治療組。該試驗低風險定義與ECOG試驗稍有不同，腫瘤大小≤2.5cm、腫瘤邊緣陰性最小距離為3mm、1/2級DCIS患者。由于獲益不明顯，提前終止了試驗。但是即便在低風險人群中，放射療法能顯著降低同側浸潤性乳腺癌復發(fā)率（IBTR）（7年隨訪，有放療1% vs 無放療7%；P＜0.001）。另外，患者對放療的耐受性良好。兩組的3級急性毒性發(fā)生率相同（約4%），放療組晚期毒性反應發(fā)生率＜1%。RTOG 9804試驗回應了ECOG試驗結果，低風險患者如果不用放療每年增加復發(fā)風險1%。需要注意的是，這些研究沒有常規(guī)使用抗雌激素治療。抗雌激素治療比例分別為丹娜法伯試驗0%、ECOG試驗30%、RTOG 9804試驗兩組加起來62%。如果所有的患者都接受抗雌激素治療，那么輔助放療作用不那么明顯。但是即便在嚴格監(jiān)測的試驗中激素治療依從性也不高。專門評估內(nèi)分泌治療的NSABP B-35試驗中患者依從性只有70%。
DCIS治療去不掉放療
有些人認為，由于沒有隨機臨床試驗能證明輔助放療能延長患者總生存時間，那么很多DCIS患者乳房腫瘤切除后不用接受放療。在隨訪過程中密切監(jiān)測病情，如有指征時放療可當做挽救性治療。但是放療不能延長患者生存時間不等于沒作用。10年的DCIS相關乳腺癌特定死亡率只有3%。
比較總生存時間上的顯著性差異，需要足夠大的樣本量。這就是基于人口的數(shù)據(jù)變得有用的原因。大數(shù)據(jù)不僅可以提供國家基本情況，而且可以讓醫(yī)生有足夠的樣本量評估治療方案是否對疾病產(chǎn)生顯著療效。
對美國DCIS治療和療效的監(jiān)測、流行病學、最終效果的研究（Sagara等）結果給了些提示。30000名患者的死亡率約為2%。但是加用放療能降低死亡率，有放療1.8% vs 無放療2.1%。盡管有這些改善，約有40%的DCIS患者從未接受過放療。值得注意的是放療改善患者生存時間與以下3個因素有關：高級別腫瘤、年齡小于60歲、較大腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)是個別隨機對照試驗中未能提到的。
Smith等在2006年首次提出了預后評分方法，涉及診斷年齡、腫瘤級別、腫瘤大小、粉刺病史等因素。Sagara等的試驗結果顯示，預后評分4分或5分（包含5分以上評分）患者使用放療后減少了70%的死亡率，預后評分5分患者中也存在5%的差異（P=0.03）。這個發(fā)現(xiàn)在早期乳腺癌協(xié)作組織浸潤性癌薈萃分析中得到證實，成為早期浸潤性乳腺癌患者接受保乳手術和放療能減少死亡率的重要證據(jù)。
預測因素可以幫助醫(yī)生區(qū)分哪些患者更適合做放療。前面所講的Smith預測評分是有效的預測工具；另一個評分工具Van Nuys預測指數(shù)，但沒有廣泛使用，沒有得到外界廣泛認可。腫瘤基因分析成為區(qū)分低、中、高風險DCIS患者的新方法。先前提到的ECOG亞組分析結果顯示，低、中、高風險DCIS患者浸潤性復發(fā)率分別為4%、12%、19%。近期的大樣本量基因分析再次證明Oncotype DX DCIS評分可以預測局部復發(fā)。目前，關注點在低風險患者的高復發(fā)率（10年復發(fā)率為13%）和性價比。預測工具或腫瘤基因檢測可以區(qū)分哪些患者獲益于輔助放療的數(shù)據(jù)較少。在一些病例中，這些工具可以幫助醫(yī)生和患者決定是否使用放射療法。
另一個關注點是輔助放療DCIS的治療周期。隨機臨床試驗結果顯示，全乳房大分割放療（3周）與標準放療（5周）的療效和安全性相同。加拿大單中心試驗和區(qū)域分析研究也觀察了大分割放射療法治療DCIS患者效果。此外，乳腺局部加速放療時間小于1周（輔助放療），且沒有降低局部控制率，可作為特定DCIS患者的標準治療方案。特定DCIS患者接受大分割和乳腺局部加速放療能減少治療時間超過50%，既能治療腫瘤，又能保證胸部完整性。
ACR指南和NCCN指南
美國放療協(xié)會（ACR）和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南支持輔助放療作為所有DCIS患者常規(guī)療法。因為，沒有明確數(shù)據(jù)證明可以放棄放療。但是年齡較大和/或有明顯合并癥患者單做乳房腫瘤切除。這些指南中提到的影響治療決策的因素有，患者年齡、合并癥、局部復發(fā)的可能性（基于腫瘤級別、邊緣、受體狀態(tài)）等。需要記住的是3級以上或邊緣陽性腫瘤患者復發(fā)風險高。
結論：研究者認為保乳手術輔助放療是大部分乳腺導管內(nèi)原位癌患者的標準治療方案。放療不僅減少局部復發(fā)，而且還可以減少浸潤性復發(fā)。預后評分和腫瘤基因檢測等工具尚不能區(qū)別哪些患者接受放療后減少浸潤性復發(fā)。
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