回顧|雙相障礙的懷孕、產后、哺乳期應對策略
原創： 張陳誠? 精神時間? 4天前
雙相情感障礙抑郁發作的藥物治療在懷孕和產后等時期變得十分復雜。
第一，誤診雙相情感障礙抑郁發作為抑郁癥非常普遍，特別在分娩前后出現的睡眠、精力、食欲癥狀，如果按照抑郁癥治療會誘發躁狂、精神病性癥狀，甚至傷害胎兒、自殺、殺嬰。不僅要鑒別診斷，還要分出不同的雙相亞型。
第二，常規治療雙相的藥物可能造成胎兒不良事件，所以該階段的治療對孕婦和胎兒都影響深遠。
疾病和藥物對孕婦和胎兒的利弊要從胎兒致畸性，分娩時并發癥，新生兒、嬰兒時期生長發育方面仔細權衡。因為狀況復雜，醫生往往選擇停用藥物，但這也會導致很多不良后果。疾病和治療不僅影響孕婦和胎兒，還有其他子女、配偶和家庭，這也使得決策更加復雜。
這篇Psychiatric Clinics of North America 的綜述，針對懷孕、產后、哺乳期雙相障礙的應對進行了詳細闡述，一起來回顧下吧。
流行病學
1. 女性雙相情感障礙發病率
「國家共病調查」發現成年人中雙相情感障礙發病率為 3.9% ，兩性中 I 型發病率相似，II 型在女性的抑郁發作率是輕躁狂發作率的 30 倍。根據世界衛生組織調查，抑郁癥在女性中疾病負擔比男性高 50%，雙相情感障礙的患者女性的抑郁發作率也比男性高。
2. 懷孕及產后雙相情感障礙發病率
女性懷孕和產后是精神疾病發作及住院頻率最高的時期，雙相情感障礙尤其是這樣，一項前瞻性研究發現 70% 有急性情感障礙發作，產后階段甚至更多。
抑郁癥是最常見的共病，但抑郁發作的概率在雙相情感障礙中高于抑郁癥。之前被診斷為經前綜合征或經前情緒障礙，也就是對荷爾蒙改變更敏感的，懷孕和產后的抑郁發作率更高。
3. 突然停藥后復發率
Viguera 等發現停藥后，孕婦和非孕婦在 40 周內有相似的復發率，約 52%，然而在 41~50 周， 產后女性的發病率是一般女性的 2.9 倍?？焖偻Ｋ幍娘L險高于緩慢停藥。如果情緒穩定劑停用，發作概率高 2 倍，發作速度快 4 倍，持續時間長 5 倍，迅速停藥進一步放大這些反應，發作概率是緩慢停藥的 11 倍。
4. 未治療的雙相情感障礙母親的胎兒及新生兒風險
很難去衡量雙相情感障礙疾病的影響，更不用說沒有治療的疾病對胎兒的影響。目前大多數證據來自于注冊系統的數據，這是人群隊列而不是隨機臨床試驗，內部變量如吸煙、藥物濫用、不良生活方式、共病、遺傳/家族性出生缺陷和生產時狀況沒有很好控制。
目前諸多證據提示雙相情感障礙與母親和胎兒不良事件相關，例如胎盤侵蝕/異常，先兆子癇，早產，宮內發育受限，低體重，胎兒受壓，低 Apgar 評分，重大發育缺陷，死胎，神經發育異常等。各種藥物的在孕前的安全性數據更多是來自沒有出現某種不良反應的陰性報道而不是出現不良反應的陽性報道。
藥物管理
1. 拉莫三嗪
拉莫三嗪是新型藥物中最為廣泛研究和使用的。因為懷孕時血液動力學的改變，拉莫三嗪的代謝也受到影響。懷孕會增強肝臟 UGT 通路對拉莫三嗪的糖酯化代謝作用，這導致其血藥濃度持續降低，這種降低從懷孕時開始，并持續變強，到懷孕的最后三個月代謝清除率增加了 330%，在分娩后 2~3 周內迅速降低到懷孕前水平。這種改變意味著有些患者可能會血藥濃度不足，有復發的風險。
在其治療癲癇的研究中發現需要增加劑量來減少癥狀發作，最近在雙相情感障礙中也有類似的觀察性結論。盡管藥物治療濃度檢測在懷孕時還不是常規，但謹慎的做法是在懷孕前檢測濃度以制定、調整個體化的用藥方案。
美國神經病學學會建議每月檢測，動態調整懷孕期間藥物劑量以防止復發或產后精神疾病。產后要迅速降低劑量避免中毒。中毒的表現包括視力模糊、共濟失調、言語模糊、眩暈、嘔吐、心神不安。
懷孕期間服用拉莫三嗪是否會增加重大出生缺陷的發生概率目前尚不確定，單藥治療的發生率大約在 2%~3%。重大出生缺陷發生率拉莫三嗪明顯低于丙戊酸鹽，稍低于卡馬西平，另外拉莫三嗪和卡馬西平聯用明顯高于拉莫三嗪單藥治療。
沒有發現適應能力、情緒、行為功能提高和精神發育障礙風險增加。因為目前拉莫三嗪的證據最多，所以可能是雙相情感障礙懷孕期間最安全的藥物選擇，對應的 FDA 孕婦風險等級是 C。
拉莫三嗪被廣泛認為可以分娩期間使用，但是藥物經母乳排泄，嬰兒中最高可達 50% 的母體濃度。高劑量使用仍然需要謹慎，特別是低體重或早產兒。檢測嬰兒的中毒情況是很有必要的，曾有一例呼吸暫停的報道。
總結：懷孕期間拉莫三嗪清除率明顯升高，分娩后迅速下降；懷孕期間藥物濃度要密切監視以調整劑量，分娩后要迅速減藥 ；現有證據支持懷孕期間使用拉莫三嗪，大部分研究發現重大出生缺陷發生率沒有增加。
2. 丙戊酸鹽
丙戊酸鹽在懷孕期間，特別是前三個月，會導致重大的先天缺陷，總體發生率約 11%，常見的有神經管缺陷、脊柱裂、顱面骨畸形、尿道下裂、心臟和四肢缺陷，并與高劑量有關（>1000 mg/d）。懷孕前開始補充葉酸可以降低神經管缺陷風險，盡管有些爭議但在指南中是推薦的。
2011 年 FDA 發布的藥品安全通訊報道胎兒在子宮中暴露在丙戊酸鹽后相比于其他抗癲癇藥物會增加低認知能力的風險，也會增加神經運動功能、適應能力、情緒/行為能力低下的風險，還有可能增加自閉癥和自閉癥譜系疾病的風險。
鑒于此，在 FDA 的妊娠藥物安全指南中，針對預防偏頭痛使用的丙戊酸鹽安全等為 X 級（風險明顯高于獲益），針對其他適應證為 D 級。
丙戊酸鹽是高蛋白結合率藥物，它的效果依賴于穿過血腦屏障的非結合藥物濃度。丙戊酸鈉清除率在妊娠的第 7~9 月增加，導致血漿低藥物濃度。盡管有假設認為非結合藥物的濃度妊娠期間不受影響。丙戊酸鹽蛋白結合力下降也許是游離藥物濃度沒有下降的原因。如果使用丙戊酸鹽則需要監測游離和總藥物濃度。
丙戊酸鹽只有少量分泌進乳汁，但是有血小板減少和貧血的病例報告。盡管大部分研究者認為哺乳期服用丙戊酸鹽是相對安全的，但是藥物公司建議謹慎使用。
總結：丙戊酸鹽因為明顯的劑量依賴風險，懷孕期間不應常規使用；最常見的致畸性是神經管缺陷和脊柱裂；推薦懷孕前及期間補充葉酸；哺乳期丙戊酸鹽安全性良好。
3. 卡馬西平
FAD 妊娠藥物分級為 D。懷孕期間服用卡馬西平的風險較丙戊酸鹽低，重大出生缺陷發生率約 2.2%~6%，兩者所致的主要都是神經管畸形和脊柱裂，懷孕前開始補充葉酸也是同樣推薦但有效的證據相比丙戊酸鈉較少。
卡馬西平也增加心臟畸形、腭裂、顱面部畸形、尿道下裂，另外與胎兒低體重、生長發育遲滯、維生素 K 缺乏、凝血障礙、低 Apgar 評分相關。
長期的風險暫時還不清楚。有研究發現中孕期、晚孕期卡馬西平藥物濃度降低，也有研究顯示沒有差異。藥物濃度確實下降了，但是非結合藥物濃度沒有變化。所以懷孕期間如果使用卡馬西平，游離和總藥物濃度都需要檢測。
分泌到乳汁中的卡馬西平藥物很少，所以哺乳是安全的，但也有一過性肝功能障礙和吸吮不良報道。
總結：懷孕期間服用卡馬西平的風險較丙戊酸鹽低，導致的畸形主要是神經管畸形和脊柱裂；推薦懷孕前開始補充葉酸；服用卡馬西平可同時哺乳。
4. 奧卡西平
奧卡西平總體上來說懷孕期間安全數據缺乏。丹麥新生兒注冊系統數據顯示 393 例孕婦中 11 例（2.9%）新生兒有先天畸形。如果換用較老的抗癲癇藥，先天畸形發生率沒有升高。FDA 目前因其未知風險將其歸類為 C 級。
奧卡西平的藥物代謝數據較安全性數據更多，其代謝途徑和拉莫三嗪都是糖酯化作用。小樣本研究發現與拉莫三嗪一樣，奧卡西平在懷孕期間濃度降低約 30%~40%。產后藥物濃度迅速恢復到產前。
奧卡西平可少量分泌到乳汁中，有病例報道母親產后服用并哺乳，兒童到 5 歲生長發育良好，未來還需要更多的數據來探索其安全性。目前在懷孕及哺乳期間使用奧卡西平的安全性數據缺乏。
5. 鋰鹽
鋰鹽是治療雙相情感障礙抑郁發作和躁狂最有效的藥物之一。國際鋰鹽兒童注冊系統的歷史數據顯示鋰鹽所致心臟畸形是正常的 400 倍，包括埃森博格綜合征。
但近來的研究結論有差異，有觀察性研究發現早孕期鋰鹽所致埃森博格綜合征和其他心臟畸形的發生率是 0.05%~0.1%，比自然畸形率 0.005% 還是高一些。
另外還有一項樣本 183 例的前瞻性觀察性研究發現鋰鹽不增加永久性心臟畸形風險，只增加自限性心臟畸形風險。還有一項 meta 分析認為不增加重大出生缺陷風險。
除了權衡疾病和藥物致畸性風險，最好避免在懷孕 8 周內心臟形成過程中使用。早孕期如果使用鋰鹽，在中孕期需要經行胎兒超聲心動圖，FDA 妊娠藥物分級中鋰鹽是 D 級。
暴露于鋰鹽的胎兒可能體積較同月齡胎兒大、早熟，不過無法排除疾病本身的影響。新生兒不良事件還包括羊水過多、腎性尿崩癥、甲狀腺功能不全、嬰兒低肌張力綜合征、心律失常。新生兒適應綜合征也有報道，包括低張力、肌肉抽搐、呼吸困難、喂養困難、心律失常、吸吮不良、發紺。
癥狀通常在 1~2 周內恢復，被認為和高鋰鹽濃度所致神經毒性有關。正是因為神經毒性的潛在風險，有學者建議分娩前 24~48 小時停藥或減半。每天兩次最低有效劑量也能使血漿藥物峰濃度降低。鋰鹽在產后生理狀況穩定后立即恢復，少量數據提示不會增加嬰兒發育障礙風險。
鋰鹽由腎臟完全代謝，清除率在懷孕期間升高，像拉莫三嗪一樣這會導致低藥物濃度誘發癥狀，產后血藥濃度迅速升高又可能導致藥物中毒。產后血管容量迅速下降 40%，所以應該像前面提到的那樣分娩前 24~48 小時藥物減半或停藥來降低風險。
水合作用在分娩過程中持續，有些產婦，特別是產程延長的，需要靜脈補液。懷孕期間血藥濃度每月監測，分娩前一月每周監測，分娩后更頻繁監測直到恢復產前水平。
鋰鹽可被分泌到母乳中，嬰兒體內約 20%~30%，最高可達 50%，這可能會導致不良反應但通常不會太嚴重，例如嗜睡、低體溫、肌張力減退、發紺、心電圖異常等。脫水、早產增加藥物中毒風險和不良反應。
總體上來說不推薦哺乳期間服用鋰鹽，如果一定需要，則應密切監測嬰兒體內藥物濃度、甲狀腺、腎臟功能。
總結：早孕期服用鋰鹽增加心臟畸形風險。推薦監測超聲心動圖；為減少母親和胎兒的藥物中毒風險，鋰鹽在分泌時要減量或停藥；不推薦哺乳期間使用鋰鹽
6. 非典型抗精神病藥：奧氮平、喹硫平、魯拉西酮
非典型（第二段）抗精神病藥就目前有限的證據看來，重大出生缺陷的風險較低，約 0.9%~2.9%，有少數報道房間隔或室間隔缺損。
相比第一代抗精神病藥和安慰劑，最常見的不良反應是產婦體重增加，妊娠糖尿病、高血壓、代謝綜合征，胎兒也會較同月齡體積更大的可能性。
2011 年 2 月，FDA 藥物安全通訊宣稱晚孕期使用非典型抗精神病藥物增加嬰兒撤藥癥狀和錐體外系異常的可能，如肌張力異常、震顫、易激惹、呼吸困難和喂養困難?；颊叻么祟愃幬飸c醫生溝通，突然停藥也是有風險的。
相比于抗抑郁藥和不使用精神藥物，長期風險可能有 6 月齡時的神經運動遲緩，2 月齡時生長發育遲緩但在 12 月齡時表現正常。
除了氯氮平和魯拉西酮的 FDA 妊娠藥物分級是 B 級之外，其余非典型抗精神病藥物是 C 級。該類藥物分泌到乳汁的量各異，總體上嬰兒藥物濃度較低但也有不良反應報道。推薦哺乳期間使用最低有效劑量。
7. 奧氮平
奧氮平是此類藥物中被研究最多的，所以有學者推薦其為一線用藥。人體試驗大多提示更多出生缺陷，不過流產、死胎、早產、重大畸形發生率與自然發生率類似。少數研究發現胎兒低體重，更多發現較同月齡胎兒高體重。多數研究發現孕婦體重，代謝紊亂增加。胎兒藥物濃度約為母體 0.3%~4%。
8. 喹硫平
目前關于喹硫平的安全性數據來自病例報道和一項包括 36 例病人的病例。一項研究報道懷孕期間和哺乳是安全的，動物研究也沒有發現致畸性。醫藥公司的全球數據在將近 300 例孕婦中發現 14 例胎兒畸形，但是數據不夠完整或者同時服用其他藥物。
喹硫平是抗精神病藥物中胎盤穿透率最低的，但是鎮靜作用強，這對產后母親照顧嬰兒造成風險。如果懷孕前服用喹硫平反應良好，那么懷孕期間理應繼續服用。喹硫平經乳汁分泌，嬰兒體內濃度約為母親體內藥物濃度的 0.09%~0.43%。
9. 魯拉西酮
目前在人體中還沒有數據，動物實驗沒有致畸性發生。因為 FDA 還沒有批準魯拉西酮所以沒有被納入 2011 年的藥物安全通訊中。暴露在魯拉西酮藥物的胎兒可能出現撤藥癥狀和錐體外系癥狀。分泌到乳汁的程度暫不清楚，所以不推薦哺乳期間服用。
電休克治療
總體上來說，電休克對抑郁癥和雙相情感障礙都是很有效的，大約有 50%~75% 的緩解率。最近一項 meta 分析，納入 67 項研究，總計 167 例病人，29% 有嬰兒相關不良反應，例如心率減慢、早產等，平均治療次數 9.4 ，有一半的患者處于懷孕 4~6 月，胎兒死亡率為 7.1%，但沒有遠期療效的評估。
這和之前的一項系統評價（1941-2007，57 項研究，336 例病人）有沖突，該文發現總計 11 例不良事件，結論是相比于不良藥物反應，電休克是安全的替代方案。
盡管電休克治療對雙相的療效與對抑郁癥相比的不確定性，2012 年的一項 meta 分析認為相比于 SSRI 轉躁的風險，電休克是非常重要的治療選擇。在分析的 6 項研究，1105 個病人中，316 人接受電休克來治療雙相情感障礙抑郁相，治療抑郁癥 VS 雙相有效率為 50.9% 和 53.3%，而且雙相的病人所需的治療次數更少。
電休克治療的有效性的價值還體現在如果藥物誘發躁狂，在懷孕期間比抑郁更難以管理。
心理治療
針對懷孕期間雙相情感障礙病人的心理治療研究很少，盡管有很多針對一般病人有效的治療方式，例如雙相特異性認知行為治療、家庭聚焦治療、仁濟關系和社交節奏治療、團體治療、系統管理等在治療及預防發作都有幫助。
懷孕的女性患者，有專家意見認為這些有證據的心理治療方式對藥物治療是有增效作用的，尤其是處理會誘導發作或影響疾病病程的社交壓力，特別是對睡眠覺醒周期和日間社交節奏紊亂的患者。
臨床指南中需要精神科醫生注意的地方
1. 目標是懷孕/產后的女性生活質量最大化。這也符合產婦和新生兒長遠利益，利于產婦和其他子女的關系維持，防止忽視或虐待兒童；
2. 該階段可以說是一生中病人對配偶、家庭、其他關系親密的人最需要的時候?；颊邥ψ约旱木窨浦委煾械叫邜u，擔心懷孕的缺陷。醫生細致周到的注意能提高患者依從性，還要及時與患者及家庭溝通治療方案；
3. 針對患者的顧慮個性化處理。醫生應闡明在一般女性中也有 10%~20% 會在懷孕及產后有抑郁發作，給予治療保證和應急預案；
4. 利用患者考慮懷孕時機充分評估治療方案，最大化治療益處，最小化治療風險；
5. 詳實的評估，包括病史、癥狀、藥物治療史（劑量、時間、益處、不良反應）、鑒別診斷及誤診。列出其他懷孕的暴露因素，如藥物、酒精、煙草及其他物質使用障礙、家庭暴力、社會經濟壓力、個人及家庭出生缺陷、發育性疾病。
6. 在緊急和非緊急臨床狀況下藥物治療方案中都應包括患者生活中的支持和非藥物干預手段。
總結
懷孕和產后的藥物治療方案根據患者及其家庭的需要制定，具體參考下面的列表。保持患者精神狀態穩定是藥物治療的第一要務，在此之上再權衡藥物的利弊。
令人沮喪又難以接受的事實就是沒有百分百安全的方案，藥物和疾病對患者及嬰兒來說都會造成潛在的風險。臨床醫生在這個過程中應努力做到醫療信息透明，由患者及其家庭最終決定。
1. 保持母親在懷孕、分泌、哺乳期間的精神狀況穩定；
2. 每次評估的內容都要包括輕躁狂、躁狂、抑郁癥狀，注意患者往往因抑郁而不是躁狂去尋求幫助；
3. 懷孕期間不宜嘗試新藥，因為會增加暴露風險，調整藥物應在考慮懷孕前進行；
4. 患者及家庭是最終的決策者，應充分告知藥物的利弊，疾病對母親、胎兒和家庭的影響；
5. 熟悉胎兒發育過程和風險期；
6. 懷孕期間的醫療決策應充分考慮產后及哺乳期的治療；
7. 藥物的致畸性分類和哺乳分類值得參考，但它們所包含的信息也是不完整的；
8. 考慮疾病對病人其他子女、配偶及家庭的影響；
9. 患者及家屬只有在和臨床醫生充分溝通的基礎上才能做出最優決策；
10. 教育患者及家屬產后管理，如照顧兒童、母親自身保健、哺乳等；
11. 如果患者在服用抗癲癇藥物，考慮懷孕前 3 個月改為非典型抗精神病藥，之后再改回抗癲癇藥物；
12. 如果鋰鹽和帕羅西汀是對患者最有效的藥物，懷孕前三個月考慮改為拉莫三嗪或非典型抗精神病藥；
13. 關注懷孕前三個月內的胎兒超聲；
14. 與患者及家庭溝通宗教信仰和對流產的看法。
編輯 | littlepsych
歡迎投稿 | huangbb@dxy.cn
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