東晉太興三年（320年），已經建立后趙的羯胡石勒攻陷厭次（今山東陽信），俘殺了晉將邵續，黃河以北最后一個漢人塢堡聯盟破滅，鮮卑段部親晉勢力亦全數覆滅，石勒幾乎全據華北一帶，但獨有薛氏家族視殺人如麻的暴君石勒為無物，依然不屈不撓堅守河東。

東晉太寧元年（323年），建立前趙的劉曜平定關隴，征發戎卒二十八萬五千人，強逼河西的晉涼州刺史張茂稱臣，加上此前收復河南的晉名將祖逖已死，晉人勢力再難影響中原，河東薛氏依然獨支固守本鄉。此后的中國北方，成為匈奴劉曜與羯胡石勒的互相斗狠的角力廝殺屠場，兩族廝殺血流成河，但河東薛氏依然在兩雄的夾縫中艱難生存，固若金湯地保衛著全族父老。

東晉咸和三年（328年），前趙、后趙決戰于洛陽金墉城，前趙皇帝劉曜落馬被擒，后趙石勒大勝，隨即消滅前趙，后趙幾乎統一北方，在這樣的情形下，河東薛氏依然巋然不動堅守河東鄉土！

《魏書》對河東薛氏的評價是：薛辯……曾祖（薛）興，晉尚書右仆射、冀州刺史、安邑公，謚曰莊。祖（薛）濤襲爵，位梁州刺史，謚曰忠惠。京都傾覆，皆以義烈著聞。

東晉咸和四年（公元329年），后趙石勒消滅前趙，加上此前大破祖逖之弟祖約，奪取淮河以北的土地，北方除河西張氏、遼東慕容氏之外，盡入后趙之手，但河東薛氏仍然堅守在河東孤島。薛氏家族在堅持抗擊胡人的西祖房薛興、薛濤兩任家主之后，迎來了把抗胡事業推向高潮，青史留名的大英雄，一代才俊、年輕有為的家主，西祖房（三鳳堂）的薛強。

薛強，字威明，從小就胸懷大志，有軍國籌略。河東薛氏在薛興這一代分為三枝，即西祖房薛興，南祖房薛雕，北祖房薛恢。到薛強這一代，另外兩枝的家主不能服眾，薛強遂總統三枝。薛強擅長安撫，智勇兼備，極得族眾民心，使河東薛氏成為一支北中國大地最堅強的武裝力量，足以面對后趙的危局。雖然石勒消滅前趙后志在休養生息，沒怎么來騷擾，但繼承石勒的是超級暴君石虎，此人窮兵黷武，殘民以逞，對河東薛氏的生存構成了巨大的威脅。

薛氏地處后趙的汪洋大海之中。然而，一方面河東薛氏堅凝無比，舉族上下萬眾一心，又有黃河與汾河夾角的得天地利，不容輕侮；一方面石虎對河西張氏、遼東慕容氏的興趣更大，而又西敗于前涼一代儒將謝艾，東敗于十六國第一名將慕容恪，焦頭爛額之下，對僅僅數萬之眾的河東薛氏竟然不敢冒險造次。

河東薛氏就這樣奇跡一般的生存了下來。直到東晉永和五年（349年）石虎病死，后趙陷入大亂，石虎養孫冉閔將羯族屠殺殆盡。此后，鮮卑慕容氏入主華北，建立前燕；氐族苻氏入主關中，建立前秦。與此同時，東晉王朝自祖逖死后，終于再度雄起，北進中原。